Estudio de seguridad y de eficacia de ribociclib y trametinib en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Fecha: 2017-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005019-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de seguridad y de eficacia de ribociclib y trametinib en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase I/II de seguridad y eficacia de ribociclib (LEE011) en combinación con trametinib (TMT212), en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores sólidos, Cáncer de pancreas, Cáncer colorrectal.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos, Cáncer de pancreas, Cáncer colorrectal.

CRITERIOS INCLUSIÓN -El consentimiento informado por escrito deberá obtenerse antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio.
-Pacientes adultos hombres/mujeres >/=18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
- Pacientes con neoplasias malignas histológica y/o citológicamente confirmadas.
Fase Ib:
-Pacientes con tumores sólidos metastásicos o avanzados que hayan fracasado al menos a una línea previa de terapia antineoplásica sistémica en el estadío avanzado, sin una opción terapéutica estándar disponible.
Fase II:
-Adenocarcinoma pancreático metastásico o avanzado que haya fracasado al menos a una terapia antineoplásica sistémica previa en el estadío avanzado.
-CCR metastásico o avanzado con mutación KRAS que haya fracasado al menos a dos terapias antineoplásicas sistémicas previas en el estadío avanzado, sin una opción terapéutica estándar disponible. Para la elegibilidad se utilizará el análisis de mutación de KRAS en pacientes con CCR utilizando el kit diagnóstico aprobado localmente.
Sólo fase II: los pacientes deberán presentar enfermedad medible, es decir, por lo menos una lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta (RECIST 1.1) (las lesiones del tumor irradiadas previamente o sujetas a otra terapia locorregional sólo serán consideradas medibles si se documenta claramente progresión de la enfermedad en la zona tratada, después de la finalización de la terapia previa).
- Pacientes con un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) de 0 ó 1.
-Pacientes con una función orgánica y de la médula ósea adecuada definido con los siguientes valores de laboratorio dentro de 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1, determinado por el laboratorio local para elegibilidad.
- Recuento absoluto de neutrófilos >/= 1.5 × 109/L (sin administración de factor de crecimiento leucocitario durante por lo menos 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1)
-Plaquetas>/= 100 × 109/L (sin infusión/transfusión de plaquetas durante por lo menos 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1)
-Hemoglobina >/= 9.0 g/dL
- INR -Creatinina sérica < 1.5 mg/dL
-Bilirrubina total < LSN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert que sólo pueden ser incluidos si la bilirrubina total es -Los valores de aspartato aminotransferasa (AST) deberán encontrarse dentro del rango de normalidad, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que sólo se incluirán si la AST es < 2.5 × LSN.
-Los valores de alanina aminotransferasa (ALT) deberán encontrarse dentro del rango de normalidad, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que sólo se incluirán si la ALT es < 2.5 × LSN.
-Albúmina >/= 3.0 g/dL
-El paciente deberá presentar los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites de normalidad o corregidos dentro de los límites de normalidad con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio el día 1 del ciclo 1:
.Sodio
.Potasio
.Magnesio
.Fósforo
.Calcio total (corregido para albúmina sérica)
-Valores de ECG estándar de 12 derivaciones definido como la media de los ECGs triplicados y evaluado por el laboratorio de ECG central
-Intervalo QTcF en la selección < 450 ms (utilizando la corrección de Fridericia)
-Frecuencia cardíaca en reposo 50-90 ppm.

Otros criterios de inclusión y más detalles están descritos en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Sólo fase II: Pacientes que hayan recibido tratamiento (tto.) previo con un inhibidor de MEK o un inhibidor de CDK4/6.
Fase Ib y fase II:
Pacientes con una hipersensibilidad conocida a las medicaciones del estudio o a alguno de los excipientes de ribociclib o de trametinib.
Pacientes que estén utilizando actualmente otra terapia antineoplásica.
Pacientes que hayan recibido radioterapia Limitación de terapia local en lesiones hepáticas (véase Apartado 5.3).
Tto. antineoplásico sistémico previo dentro de los 28 días antes del día 1 del ciclo 1 o quimioterapia sin toxicidad retardada dentro de las últimas 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con AAs como máximo de grado 1 relacionados con el tto.
Terapia previa con antraciclinas a dosis acumuladas de 450 mg/m² o más para doxorrubicina o de 900 mg/m² o más para epirrubicina.
Pacientes que actualmente reciban warfarina u otro anticoagulante derivado cumarínico para tratamiento, profilaxis o por otro motivo. Se permite la terapia con heparina, LWMH o fondaparinux.
Pacientes con una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años antes del día 1 del ciclo 1, con la excepción de carcinoma cutáneo escamoso o basal adecuadamente tratado o cáncer del cuello del útero extirpado curativamente.
Pacientes con afectación del SNC, excepto que cumplan TODOS los criterios siguientes:
Por lo menos 4 semanas desde la finalización de la terapia previa (incluyendo radiación y/o cirugía) hasta el inicio del tto. del estudio.
Tumor en el SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no reciban esteroides y/o medicaciones antiepilépticas inductoras de enzimas para las metástasis cerebrales.
Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de las medicaciones del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción o resección del intestino delgado).
Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
Antecedentes de las siguientes enfermedades hepáticas:
. Cirrosis
. Hepatitis autoinmune
. Hipertensión portal
. Esteatosis hepática inducida por fármacos
Pacientes con enfermedad cardiaca incontrolada y/o anomalía de repolarización cardíaca clínicamente significativas, que incluya alguna de las siguientes :
.Antecedentes de MI, angina de pecho, pericarditis sintomática, bypass coronario arterial por injerto dentro de los 6 meses antes de la inclusión en el estudio
.Cardiomiopatía documentada
.LVEF < 50%, determinada con MUGA o ECO
.Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o de síndrome de QT prolongado congénito, o algo de lo siguiente:
.Factores de riesgo de TdP incluyendo hipocalemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia sintomática/clínicamente significativa
.Medicación concomitante con un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT y/o que se conozca que causa(n) TdP, que no pueda ser suspendida o sustituida por medicación alternativa segura (ej: dentro de 5 semividas o 7 días antes de iniciar la medicación del estudio).
.Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
-Arritmias cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de grado alto (EJ: bloqueo bifascicular, tipo II de Mobitz y bloqueo AV de 3º grado).
-HPTA refractaria a tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mm Hg que no pueda ser controlada con terapia antihipertensiva.
-PAS > 160 o < 90 mmHg
Pacientes que actualmente estén recibiendo alguna de las siguientes sustancias y que no puedan ser suspendidas 7 días antes del día 1 del ciclo 1:
.Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluyendo pomelo, híbridos del pomelo, toronjas, fruta estrella y naranjas de Sevilla.
.Sustancias que posean un estrecho índice terapéutico y que sean metabolizadas predominantemente por CYP3A4/5.. Preparaciones/medicaciones herbales, suplementos dietéticos.
.Antecedentes de trombosis venosa profunda o de embolismo pulmonar dentro de los 6 meses.
-Pacientes que actualmente reciban o hayan recibido corticosteroides sistémicos ¿ 2 semanas antes del inicio del tto. del estudio o que no se hayan recuperado completamente de los efectos 2arios. de dicho tto.
Nota: Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: uso a corto plazo, menos de una semana, aplicaciones tópicas, inhaladores,colirios o inyecciones locales.
-Historial de OVR.
Más detalles en el protocol.

VARIABLES PRINCIPALES Fase Ib
Frecuencia de dosis limitante tóxicas (DLTs) en cada nivel de dosis asociado a una administración de ribociclib y trametinib en un ciclo de 28 días.

Fase II
Tasa de respuesta global (TRG) definida como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de RC o RP confirmada, evaluado según los RECIST 1.1 por el investigador.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase Ib y II
Eventos Adversos (AEs), Eventos Adversos serios (SAEs), cambios en los valores hematológicos y químicos, signos vitales, electrocardiogramas (ECGs), interrupciones de dosis, reduciones e intensidad de dosis.
Parámetros PK tales como , pero no limitado, Cmax, Tmax, y AUC y Cmin for ribociclib (y su metabolito LEQ803) y trametinib

Fase Ib
Tasas de progresión de la enfermedad definida como la proporción de pacientes con una progresión de la enfermedad evaluado según los RECIST 1.1 por el investigador.
PFS, se define como el tiempo desde la primera dosis de la medicación de estudio hasta la progresión o muerte por cualquier causa.

Fase II
Duración de la respuesta (DR), calculada como el tiempo desde la fecha de la primera dosis documentada CR o PR a la primera documentación de progresión o muerte por cualquier causa.
Tasa de control de la enfermedad (TCE), tiempo hasta la respuesta (TR) calculados como el tiempo desde la primera dosis hasta la primera respuesta documentada (CR+PR).
Supervivencia libre de progresión (SLP)
Supervivencia global (SG) definido como el tiempo desde la primera dosis de la medicación de estudio hasta la muerte por cualquier causa.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase Ib:
- Definir la dosis máxima tolerada (MTD) y/o el RP2R de ribociclib y trametinib en pacientes con tumores sólidos.
Fase II:
-Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) con la combinación de ribociclib y trametinib en pacientes con:
¿ .Adenocarcinoma pancreático avanzado o metastásico que ha fracasado al menos a un tratamiento sistémico previo (brazo 1)
¿ .CCR avanzado o metastásico con mutación KRAS que ha fracasado al menos a dos líneas previas de tratamiento (brazo 2).

OBJETIVO SECUNDARIO Fase Ib y II:
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ribociclib en combinación con trametinib
- Caracterizar la farmacocinética (PK) de ribociclib (y del metabolito LEQ803) y de trametinib cuando se administran en combinación
Fase Ib:
- Evaluar la actividad antitumoral preliminar de ribociclib en combinación con trametinib.
Fase II:
- Evaluar la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), el tiempo hasta la respuesta (TR), la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) de ribociclib en combinación con trametinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase Ib
La seguridad será monitorizada por la evaluación descrita arriba y también por la recogida de los eventos adversos en cada visita (ver Tabla 7-1 del protocolo).

Fase II
Las evaluaciones por imagen serán realizadas en el cribado dentro de los 28 días previos al ciclo 1 día 1 y después cada 6 semanas durante los primeros 12 meses y tras ello, cada 12 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Fase Ib y II
La seguridad será monitorizada por la evaluación descrita arriba y también por la recogida de los eventos adversos en cada visita (ver Tabla 7-1 del protocolo).

Fase Ib
Las evaluaciones por imagen serán realizadas en el cribado dentro de los 28 días previos al ciclo 1 día 1 y después cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y tras ello, cada 12 semanas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 69.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/09/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 20/09/2017. FECHA DICTAMEN 14/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 90 0353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Services AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Coordinación Oncología -Antigua Guardería.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de oncologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Trametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Trametinib (TMT212). DETALLE Once daily on D1-28 of each 28-day cycle (may be adjusted depending on toxicity). The maximum number of cycles foreseen is 6, but individual patients could go beyond that. PRINCIPIOS ACTIVOS Trametinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Ribociclib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO LEE011. DETALLE Once daily on D1-21 of a 28-day cycle (may be adjusted depending on toxicity). The maximum number of cycles foreseen is 6, but individual patients could go beyond that. PRINCIPIOS ACTIVOS Ribociclib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Ribociclib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO LEE011. DETALLE Once daily on D1-21 of a 28-day cycle (may be adjusted depending on toxicity). The maximum number of cycles foreseen is 6, but individual patients could go beyond that. PRINCIPIOS ACTIVOS Ribociclib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Trametinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Mekinist. DETALLE Once daily on D1-28 of each 28-day cycle (may be adjusted depending on toxicity). The maximum number of cycles foreseen is 6, but individual patients could go beyond that. PRINCIPIOS ACTIVOS Trametinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.