ESTUDIO DE FASE IB ABIERTO, MULTIC?NTRICO, DE ESCALADA DE DOSIS, PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, FARMACOCIN?TICA, FARMACODINAMIA Y ACTIVIDAD TERAP?UTICA DE RO7009789 (AGONISTA DE CD40) EN COMBINACI?N CON MPDL3280A (ANTICUERPO ANTI?PD-L1) EN PACIENTES CON TUMORES S?LIDOS LOCALMENTE AVANZADOS Y/O METAST?SICOS.

Fecha: 2015-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002835-32.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de RO7009789 en combinaci?n con MPDL3280A en pacientes con tumores s?lidos localmente avanzados y/o metast?sicos.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE IB ABIERTO, MULTIC?NTRICO, DE ESCALADA DE DOSIS, PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, FARMACOCIN?TICA, FARMACODINAMIA Y ACTIVIDAD TERAP?UTICA DE RO7009789 (AGONISTA DE CD40) EN COMBINACI?N CON MPDL3280A (ANTICUERPO ANTI?PD-L1) EN PACIENTES CON TUMORES S?LIDOS LOCALMENTE AVANZADOS Y/O METAST?SICOS.

INDICACIÓN PÚBLICA Canceres s?lidos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores s?lidos localmente avanzados y/o metast?sicos.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Presentar tumores s?lidos localmente avanzados y/o metast?sicos, cuyo diagn?stico ha sido confirmado histol?gicamente, que no pueden ser tratados con terapia est?ndar (los pacientes con CMPN ser?n excluidos de la parte I del estudio)
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1
- Esperanza de vida mayor o igual a 16 semanas
- Presentar funci?n hematol?gica y de ?rganos diana adecuada
- Presentar enfermedad medible, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 (las lesiones previamente irradiadas no se considerar?n lesiones diana)
- Capacidad para que se puedan realizar las biopsias tumorales en los momentos previstos. Los tumores deben ser accesibles a biopsia.
- Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar m?todos anticonceptivos altamente eficaces; las mujeres potencialmente f?rtiles deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo (en orina/o suero) realizada en los 7 d?as previos a la administraci?n de la primera dosis del f?rmaco del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - CPNM diagnosticado (se excluir?n s?lo de la parte I)
-Haber recibido cualquier terapia anticancerosa aprobada, incluyendo quimioterapia, hormonoterapia o radioterapia, en las 2 semanas previas a la admon.de la primera dosis del tratamiento del estudio; est? permitido: Radioterapia paliativa para met?stasis ?seas menor o igual a 2 semanas antes del d?a 1 del ciclo 1
-AE causados por Tto.previo para el c?ncer q no hayan remitido a grado menor o igual a 1, excepto alopecia de cualquier grado y neuropat?a perif?rica d grado menor o igual a 2
-Tto. con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintom?tica. Se permite uso de bisfosfonatos otras indicaciones. Pacientes q reciban denosumab antes de ser incluidos en estudio deben estar dispuestos y ser aptos para recibir en su lugar un bisfosfonato mientras est?n en el estudio.
-Derrame pleural, derrame peric?rdico o ascitis no controlados q requieran procedimientos d drenaje repetidos una vez al mes o m?s frecuentes. Se permite la inclusi?n de pacientes que lleven cat?teres permanentes.
- Enfermedad hep?tica cl?nicamente documentada, incluyendo hepatitis viral, alcoh?lica o de otra etiolog?a, activa en la actualidad, cirrosis, esteatosis hep?tica y enfermedad hep?tica hereditaria
-Anteced. de insuficiencia card?aca congestiva, ictus, arritmias o infarto de miocardio en el ?ltimo a?o
-Anteced. de trombosis venosa perif?rica o episodios de tromboembolia (en los 12 meses previos al d?a 1 del ciclo 1)
- Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular significativa en los 6 meses previos al d?a 1 del ciclo 1
- Coagulopat?as hereditarias o adquiridas documentadas
- Proteinuria cl?nicamente significativa
- Pacientes q requieran di?lisis
- Pacientes con neoplasias primarias del SNC o met?stasis del SNC sintom?ticas o no tratadas que est?n documentadas.
Los pacientes con met?stasis asintom?ticas del SNC tratadas podr?n ser incluidos en el estudio tras consultar con el monitor m?dico, si cumplen los criterios: Deben presentar mejor?a, demostrada radiogr?ficamente, tras completar la terapia espec?fica para el SNC y no evidenciar progresi?n intermedia entre la terminaci?n de la terapia y estudio radiogr?fico en el per?odo de selecci?n. No deben haber recibido radioterapia estereot?ctica o en el cerebro en los 28 d?as previos al d?a 1 del ciclo 1
- Antecedentes de enfermedades autoinmunes
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiop?tica, neumonitis (excepo que est? inducida por enfermedad infecciosa), neumon?a organizada (p. ej. bronquiolitis obliterante, neumon?a organizada criptog?nica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en el TAC de t?rax realizado en el per?odo de selecci?n
Est? permitida la inclusi?n en el estudio de pacientes con antecedentes de neumon?a inducida por radiaci?n en el campo irradiado (fibrosis).
- Pacientes con infecci?n por VIH, hepatitis B activa (cr?nica o aguda) o hepatitis C
- Tuberculosis activa
- Infecciones severas en las 4 semanas previas al d?a 1 del ciclo 1
- Signos o s?ntomas de infecci?n en las 2 semanas previas al d?a 1 del ciclo 1
- Administraci?n de antibi?ticos orales o IV en las 2 semanas previas al d?a 1 del ciclo 1. Los pacientes que est?n recibiendo antibi?ticos con fines profil?cticos
- Procedimientos de cirug?a mayor en los 28 d?as previos al d?a 1 del ciclo 1 o que previsiblemente sean necesarios en el transcurso del estudio
- Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al d?a 1 del ciclo 1 o que previsiblemente requerir?n dichas vacunas durante el estudio
-Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio en los 3 a?os previos al d?a 1 del ciclo 1, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de met?stasis o muerte, que hayan sido tratadas con intenci?n curativa
-Tto previo con anticuerpos terap?uticos anti-CTLA4, anti PD-1 o anti PD-L1
-Tto previo con cualquier otro agente dirigido contra CD40
- Tto sist?mico con agentes inmunoestimuladores en las 4 semanas previas al d?a 1 del ciclo 1 o durante 5 semividas del f?rmaco, dependiendo de lo que sea m?s corto
-Tto con un agente en investigaci?n en las 4 semanas previas al d?a 1 del ciclo 1 (o durante 5 semividas del f?rmaco, dependiendo de lo que sea m?s prolongado)
-Tto concomitante con anticoagulantes, exceptuando heparinas de bajo peso molecular si se administran con fines profil?cticos
-Tto. sist?mico con inmunosupresores en las 2 semanas previas al d?a 1 del ciclo 1
Los pac. q hayan recibido tratamiento sist?mico agudo con dosis bajas de inmunosupresorespueden ser incluidos en el estudio tras consultarlo con el monitor m?dico y despu?s de q ?ste d? su aprobaci?n. Permitido el uso de corticosteroides y de mineralocorticoides por v?a inhalatoria en pac. con hipotensi?n ortost?tica o insuficiencia suprarrenal.
- Anteced. d reacciones al?rgicas severas, anafil?cticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quim?ricos o humanizados o prote?nas de fusi?n.

VARIABLES PRINCIPALES a) Seguridad: Incidencia y severidad de los acontecimientos adversos y las reacciones relacionadas con la infusi?n, incidencia de autoanticuerpos, Incidencia de ADAs, cambios en las constantes vitales, hallazgos de la exploraci?n f?sica, ECG y resultados de las pruebas de laboratorio cl?nico
b)Incidencia y caracter?sticas de las TLD.

VARIABLES SECUNDARIAS c) variables de valoraci?n farmacocin?ticas tras la infusi?n IV de RO7009789 (cuando sea procedente): ?rea bajo la curva de la concentraci?n-tiempo (AUC), Concentraci?n s?rica m?xima (Cmax), Concentraci?n s?rica m?nima en condiciones de estado estacionario dentro de un intervalo de administraci?n (Cmin), Aclaramiento (CL), Volumen de distribuci?n en estado estacionario, Semivida (t1/2) (terminal y efectiva)
d) variables de valoraci?n farmacocin?ticas tras la administraci?n SC de RO7009789 (cuando sea procedente): AUC, Cmax, Tiempo hasta la Cmax (Tmax), Cmin, Aclaramiento aparente (CL/F), Volumen de distribuci?n (V/F), t1/2 (terminal y efectiva)
e) variables de valoraci?n farmacocin?ticas tras la administraci?n IV o SC de RO7009789 (cuando sea procedente): AUC, Cmax, Cmin, Volumen de distribuci?n en estado estacionario, Semivida (t1/2) (terminal y efectiva)
f) variables de valoraci?n farmacocin?ticas tras la administraci?n IV de MPDL3280A: Cmax, Cmi, Semivida (t1/2) (terminal y efectiva)
g) Farmacodin?micas: Cambio en los niveles de c?lulas T Ki67+T circulantes
h) Farmacodin?micas: Aumento relativo de la captaci?n de [18F]fluorotimidina ([18F]-FLT) en el bazo
i) Farmacodin?micas: Cambio en los niveles de c?lulas CD8+ infiltrantes del tumor
k) Farmacodin?micas: Niveles de expresi?n de PD-L1 en el tumor y en c?lulas inmunes infiltrantes
l) Eficacia: ?ndice de mejor respuesta global, ?ndice de respuesta objetiva, ?ndice de control de la enfermedad, duraci?n de la respuesta objetiva, supervivencia libre de progresi?n
m) Supervivencia global.

OBJETIVO PRINCIPAL IA: -seguridad,tolerancia admon. secuencial dosis ?nica RO7009789 (IV) y MPDL3280A -seguridad,tolerancia admon. secuencial dosis ?nica RO7009789 (SC) y MPDL3280A -Determinar DMT RO7009789 administrado SC agente ?nico -Selecc. v?a admon preferida (IVvs.SC) de RO7009789 -Determinar dosis recomendada de RO7009789 administrado SC uso con vacunas
IB: -seguridad,tolerancia dosis ?nica de RO7009789 (IV y SC) administrado con MPDL3280A -Determinar DMT de RO7009789 (IV y SC) con MPDL3280A -Determinar dosis de RO7009789 recomendada parte II admon. concomitante con MPDL3280A -Selecc. v?a admon. preferida (IVvs.SC) de RO7009789 admon. con MPDL3280A
II: -seguridad,tolerancia admon. dosis m?ltiples de RO7009789 (IV o SC) con MPDL3280A -Identif. esquema adm?n. ?ptimo de RO7009789 con MPDL3280A -Determinar dosis de RO7009789 recomendada parte II admon. m?ltiple de forma concomitante con MPDL3280A
III: -Evaluar actividad cl?nica de RO7009789 con MPDL3280A en tipos tumores identificados en parte II.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte IA, IB: -Farmacocin?tica RO7009789 IV y SC con MPDL3280A -Farmacocin?tica de MPDL3280A administrado despu?s de RO7009789
-Evaluar biomarcadores efecto inmunomodulador y actividad antitumoral de RO7009789 con MPDL3280A -Investigar relaciones FC y FD en IV y SC tras admon. de RO7009789 con MPDL3280A -Definir potencial inmunog?nico de RO7009789 y/o MPDL3280A por determinaci?n de anticuerpos con variables de valoraci?n -Actividad cl?nica de RO7009789 con MPDL3280A
Parte II y III:
-Farmacocin?tica dosis m?ltiples RO7009789 con MPDL3280A -Farmacocin?tica dosis m?ltiples de MPDL3280A con RO7009789
-Definir biomarcadores de uso de indicadores FD efecto inmunomodulador y actividad antitumoral de RO7009789 administrados con MPDL3280A
- Investigar relaciones FC y FD administrados dosis m?ltiples de RO7009789 con MPDL3280A -potencial inmunog?nico RO7009789 y/o MPDL3280A por determinaci?n de anticuerpos con variables de valoraci?n - Investigar actividad cl?nica RO7009789 con MPDL3280A.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN a) Duraci?n: 36 meses.
b) Duraci?n parte I: 15 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN c) Duraci?n: 15 meses
d) Duraci?n: 15 meses
e) Duraci?n: 23 meses (Parte 2 y Parte 3)
f) Duraci?n: 36 meses
g) Duraci?n: 36 meses
h) Duraci?n: 15 meses
i) Duraci?n: 36 meses
k) Duraci?n: 36 meses
l) Duraci?n: 36 meses
m) Duraci?n: desde tratamiento primer estudio hasta la muerte por alguna causa, aproximadamente 36 mesess.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 135.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 26/01/2015. FECHA DICTAMEN 31/10/2014. FECHA INICIO REAL 31/05/2016. FECHA FIN ESPAÑA 07/10/2019. FECHA FIN GLOBAL 07/11/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 06/12/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma, S.A. en nombre de F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F.Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 325 73 00. FAX . FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: n.a.

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MPDL3280A. CÓDIGO RO5541267/F03. DETALLE -administered at Q3W interval as long as patient experiences clinical benefit or until unacceptable toxicity or symptomatic deterioration develops. PRINCIPIOS ACTIVOS n.a. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: N/A

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CD40 receptor agonist. CÓDIGO Ro 700-9789/F01. DETALLE Part IA: single dose
Part IB: single concomitant administration of RO7009789 and MPDL3280A
Part II: maximum of 4 doses of RO7009789, in combination with MPDL3280A, every 21 days cycles
Part III extension phase will depend on outcome of Part II. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.