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Estudio en fase II abierto, de primera línea, de un solo grupo de CisGem en combinación con pembrolizumab en pacientes con cáncer de las vías biliares avanzado o metastásico.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003323-30.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de quimioterapia combinada con pembrolizumab en pacientes con
cáncer del tracto biliar.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II abierto, de primera línea, de un solo grupo de CisGem en combinación con pembrolizumab en pacientes con cáncer de las vías biliares avanzado o metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer del tracto biliar que, o bien no se puede extirpar mediante cirugía, o ha regresado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA BTC no resecable o recurrente / metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Diagnóstico del CVB [colangiocarcinoma (CCA) intra- o extrahepática] o cáncer de vesícula (CV)
¿ CVB metastásico irresecable o recidivante
¿ Disponibilidad de tejido tumoral FFPE de archivo (fijado con formol, incluido en parafina) para almacenamiento en biobancos o posibilidad de recoger la muestra de biopsia tumoral en el momento de inclusión en el estudio, bien del tumor primario o de cualquier localización metastásica accesible.
¿ Posibilidad de recoger muestras de sangre en el período basal y durante el tratamiento para proyectos de investigación traslacional
¿ Estado general 0, 1 según la ECOG
¿ Edad ¿ 18 con esperanza de vida estimada > 3 meses
¿ Función hematológica, hepática, renal, cardíaca y función biliar adecuada
¿ Función de coagulación adecuada
¿ El paciente no puede haber participado en un estudio con un fármaco en fase de investigación , ni haber recibido el tratamiento del estudio o haber usado un dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a su inscripción
¿ Las mujeres en edad fértil (MEF) deben obtener una prueba de embarazo en suero (o cultivo de orina) negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
¿ Antes del registro del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito conforme al ICH/BPC y a los reglamentos nacionales/locales.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Pacientes con ascitis de grado 2 (moderado) o superior
Insuficiencia hepática grado B o C de la escala de Child Pugh B o C en pacientes con cirrosis
¿ Recuperación incompleta de una cirugía anterior u obstrucción de las vías biliares no resuelta
¿ Infección activa que requiere tratamiento. El tratamiento antibiótico debería haberse completado 5 días antes de iniciar el tratamiento
¿ Pacientes que sean candidatos a cirugía curativa
¿ Quimioterapia sistémica previa para la enfermedad localmente avanzada o metastásica
¿ La quimioterapia antineoplásica posquirúrgica se permite si el último tratamiento se completó al menos seis meses antes de la inclusión en el ensayo y si no se administró gemcitabina ni cisplatino.
¿ Además, las siguientes modalidades de tratamiento están permitidas dentro de las reglas descritas a continuación (siempre que haya habido una recuperación total):
Cirugía: los pacientes pueden haberse sometido a una operación no curativa (es decir, resección R2 [con enfermedad residual macroscópica] o revascularización quirúrgica paliativa solamente). Los pacientes que se han sometido previamente a cirugía curativa, deben tener indicios de enfermedad recurrente irresecable y medible que requiere quimioterapia sistémica antes de la inclusión en el estudio.
¿ Radioterapia: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa (con o sin quimioterapia radiosensibilizante en dosis bajas) para la enfermedad localizada. Sin embargo, debe haber indicios claros de progresión de la enfermedad después del tratamiento y antes de la inclusión en este estudio.
¿ Fototerapia dinámica (FTD) para la enfermedad localizada solo con ausencia de signos de enfermedad metastásica; el paciente puede haber recibido FTD previa, siempre que se haya recuperado completamente y hayan transcurrido al menos 28 días desde la FTD y no exista evidencia de progresión de la enfermedad en el punto afectado por la enfermedad o en un nuevo foco metastásico.
¿ FTD para la enfermedad localizada para aliviar la obstrucción biliar en presencia de antecedentes de enfermedad metastásica
Otros tratamientos localizados anteriores dirigidos a lesiones intrahepáticas, como radioterapia interna selectiva (RTIS), quimioembolización transarterial (QETA) y ablación por radiofrecuencia están permitidos, siempre que el paciente se haya recuperado por completo del tratamiento antes de participar en el studio
Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
Neumonía (no infecciosa) que precisó corticoesteroides o neumonía actual. Sin antecedentes o presencia actual de enfermedad pulmonar intersticial
¿
¿ Diagnóstico de inmunodeficiencia, tratamiento con corticoesteroides sistémicos o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor en un plazo de 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
¿ Trasplante previo de tejido alogénico/de órganos sólidos.
¿ Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C activa
¿ Pacientes con hipertiroidismo o hipotiroidismo, a menos que se mantengan estables con un tratamiento de reposición hormonal.
¿ Antecedentes de otra neoplasia maligna o una neoplasia maligna concurrente. Las excepciones incluyen los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o los pacientes con antecedentes de cáncer de piel completamente resecado distinto del melanoma o carcinoma in situ tratado con éxito son aptos, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
¿ Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 o agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de SSP a los seis meses de acuerdo con iRECIST.

VARIABLES SECUNDARIAS -Mejor tasa de respuesta global (de acuerdo con RECIST 1.1 e iRECIST)
-Duración de la respuesta y duración de la enfermedad estable (de acuerdo con RECIST 1.1 e iRECIST)
-Tasa de SSP a los seis meses de acuerdo con iRECIST
-SSP de acuerdo con RECIST 1.1 y iRECIST posteriormente
-Supervivencia global (SG)
-Toxicidad de tratamiento (criterios de toxicidad comunes, CTCAE 5.0)
-Análisis de la seguridad: Un análisis de la seguridad se realizará cuando un mínimo de 10 pacientes hayan completado al menos un ciclo de combinación de tres fármacos.
Los acontecimientos de interés clínico para este análisis de la seguridad son los siguientes:
-Signos de insuficiencia renal aguda al menos de grado 2 o superior, según CTCAE 5.0
-La disfunción hepática de grado 3 o 4 se define como una elevación de las transaminasas hepáticas (AST y ALT), fosfatasa alcalina, y aumento de la bilirrubina
-Trastornos gastrointestinales de grado 3 o 4, específicamente colitis, diarrea y estomatitis
-Disnea de grado 3 o 4, tos seca y neumonía
-Septicemia de grado 3 o 4
-Toxicidad cutánea de grado 3 o 4.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este ensayo fase II de un solo grupo es detectar un aumento del 15 % en la supervivencia sin progresión (SSP) a los seis meses (de acuerdo con los criterios RECIST, versión 1.1) en pacientes con CVB tratados con CisGem en combinación con pembrolizumab en comparación con una tasa de SSP a los seis meses del 60 % observada en los controles históricos cuando recibieron tratamiento con quimioterapia estándar.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son:
¿ Evaluar la respuesta a corto y largo plazo de los pacientes que reciben este tratamiento combinado
¿ Establecer la seguridad de la quimioterapia estándar combinada con pembrolizumab en estos pacientes.
Entre los objetivos exploratorios importantes se incluyen:
¿ Evaluación de los factores patológicos y clínicos que permiten predecir la respuesta o la toxicidad
¿ Evaluación de las respuestas inmunológicas (citocinas, fenotipo linfocitario, inmunoglobulinas)
¿ Evaluación de biomarcadores para la predicción de la respuesta y la toxicidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la evaluación de 6 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En la evaluación de 6 meses:
Tarifa PFS a los 6 meses según iRECIST.
Durante el tratamiento y hasta la progresión (2 años máximo después del inicio del tratamiento de estudio):
La mejor tasa de respuesta global (según RECIST 1.1 e iRECIST):
Duración de la respuesta y duración estable de la enfermedad (según RECIST
1.1 y iRECIST)
2 años después del inicio del tratamiento de estudio:
PFS según RECIST 1.1 e iRECIST
Supervivencia global (OS)
desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 90 días de interrupción del tratamiento
Toxicidad del tratamiento (Criterios de toxicidad comunes CTCAE 5.0)
Un ciclo es de 21 días:Análisis de seguridad: se realizará un análisis de seguridad cuando al menos 10 pacientes hayan completado al menos un ciclo de la combinación de tres medicamentos.

JUSTIFICACION Hasta la fecha, hay pocos datos disponibles para la combinación de inmunoterapia y quimioterapia en pacientes con cáncer del tracto biliar. Por lo tanto, este será el primer estudio que aborde la combinación del inhibidor del punto de control pembrolizumab con el estándar de tratamiento a CisGem. Se dispone de datos históricos sólidos sobre el grupo de control y se logró una notable consistencia de los resultados con CisGem en los estudios ABC-01, ABC-02 y ABC-03 que justifican el uso de un estudio de un solo brazo con control histórico en este ensayo (en lugar de realizar un estudio aleatorizado de fase II). La dosis de pembrolizumab que se usará en este ensayo se aprobó recientemente en los Estados Unidos y en varios otros países para el tratamiento de pacientes con melanoma, con o sin quimioterapia. La utilidad de la supervivencia libre de progresión a los 6 meses ha sido bien demostrada en los estudios ABC. Los datos preliminares obtenidos aquí permitirán la consideración de un ensayo de fase 3.

También se están realizando esfuerzos para discriminar entre subtipos biológicos y mejorar el conocimiento sobre nuevas vías de señalización y su relevancia como objetivos terapéuticos para el cáncer avanzado del tracto biliar.

Hasta donde sabemos, este es el primer enfoque combinado de una estrategia terapéutica inmune personalizada en combinación con quimioterapia estándar en el cáncer del tracto biliar. Este ensayo clínico claramente contribuye a la rara variedad de ensayos clínicos para el cáncer metastásico del tracto biliar y tiene como objetivo mejorar el repertorio de opciones de tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 50.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 21/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 20/06/2019. FECHA DICTAMEN 19/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2019. FECHA INICIO REAL 04/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/02/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC). DOMICILIO PROMOTOR Avenue E. Mounier 83/11 1200 Brussels. PERSONA DE CONTACTO European Organisation for the Research and treatment of Cancer (EORTC) - Regulatory Affairs Department. TELÉFONO +32 2 774 1072. FAX +32 2 772 7063. FINANCIADOR MERCK SHARP & DOHME CORP. (MSD) , European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC). PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 09/01/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabine. DETALLE Until progression or for 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE Until progression or for 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda (pembrolizmab, MK-3475). NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Until progression or for 2 years from enrollment. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Until progression or for 2 years from enrollment. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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