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Estudio abierto en pacientes adolescentes y adultos con hemofilia A o B grave (actividad del factor de coagulación <1 %) con o sin inhibidores para comparar el tratamiento estándar con la profilaxis con PF-06741086.

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003660-31.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO DE PROFILAXIA DE PF-06741086 EN PACIENTES ADOLESCENTES Y ADULTOS CON HEMOFILIA CON O SIN INHIBIDORES.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto en pacientes adolescentes y adultos con hemofilia A o B grave (actividad del factor de coagulación <1 %) con o sin inhibidores para comparar el tratamiento estándar con la profilaxis con PF-06741086.

INDICACIÓN PÚBLICA Hemofilia A o B grave.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hemofilia A o B.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los participantes son elegibles para participar en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:
Edad
1. El participante debe ser de sexo masculino y tener entre 12 y <75 años al momento de firmar el consentimiento informado.
Tipo de participante y características de la enfermedad
2. Participantes con un diagnóstico de hemofilia A o B grave (actividad FVIII o FIX <1 %, respectivamente).
3. Los participantes inscritos en la cohorte sin inhibidor también deben cumplir con los siguientes criterios:
¿ No tener historial detectable o documentado de inhibidores (¿0,6 BU/ml o por encima del límite superior normal [LSN] para el laboratorio de pruebas) frente a FVIII o FIX previo a la inscripción (valor inicial de la fase de observación).
¿ Participantes fuera de EE. UU. y Canadá que reciban tratamiento de profilaxis (definido como tratamiento por inyección intravenosa de concentrado de factor para prevenir el sangrado anticipado) de rutina con reemplazo FVIII/FIX, que demuestren al menos un 80 % de cumplimiento con el régimen de profilaxis programada durante 6 meses previos a la inscripción y manifiesten la voluntad de seguir recibiendo el tratamiento de profilaxis de rutina con reemplazo FVIII/FIX durante la fase de observación. (Únicamente para centros de investigación en EE. UU. y Canadá: para obtener más detalles, consulte el Apéndice 7 del Protocolo).
O)
¿ Participantes con un régimen de tratamiento a demanda con ¿6 episodios de sangrado agudo (espontáneo o traumático) que hayan requerido la infusión del factor de coagulación durante el período de 6 meses previo a la selección y manifiesten la voluntad de seguir recibiendo el tratamiento a demanda durante la fase de observación. Los episodios de sangrado quirúrgico no se aplican en este criterio.
4. Los participantes inscritos en la cohorte con inhibidor también deben cumplir con los siguientes criterios:
¿ Documentación de refractario de alto (¿5 BU/ml) o bajo título de inhibidor actual (<5 BU/ml) a reemplazo de FVIII o FIX y con recuperación de FVIII o FIX del <60 % de lo esperado dentro de los 30 días previos a la visita inicial y la inscripción en la fase de observación.
¿ Participantes con un régimen de tratamiento a demanda con ¿6 episodios de sangrado (espontáneo o traumático) que requieran tratamiento con factor bypass durante al menos 6 meses previos a la selección y manifiesten la voluntad de seguir recibiendo el tratamiento a demanda durante la fase de observación. Los episodios de sangrado quirúrgico no se aplican en este criterio.
Sexo
5.Masculino
Consentimiento informado
6.Participante o cuidador con la capacidad de otorgar el consentimiento informado firmado (o la autorización del menor, si corresponde) según lo descrito en el protocolo, que incluye el cumplimiento con los requisitos y las restricciones mencionadas en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Enfermedades
1. Tratamientos previos o actuales o historial de enfermedades de la arteria coronaria, trombosis venosa o arterial (Terminología Frecuente de Criterios para Eventos Adversos [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE]13 Grado >1) o enfermedad isquémica (con la excepción del tratamiento para trombosis asociada al uso de catéteres).
2. Procedimiento quirúrgico programado conocido durante el período del estudio planificado.
3. Defecto hemostático conocido aparte de la hemofilia A o B.
4. Función renal o hepática anormal, según lo definido por los siguientes resultados del laboratorio en la selección:
a. Alanina aminotransferasa (ALT) >2 veces por encima del límite superior normal (LSN)
b. Bilirrubina >1,5 veces por encima del LSN (la bilirrubina aislada >1,5 veces por encima del LSN es aceptable si es bilirrubina fraccionada y directa <35 %)
c. Enfermedad inestable actual del hígado o de la vesícula biliar según la evaluación del investigador, definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. NOTA: La enfermedad crónica y estable del hígado (incluidos el síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos y la hepatitis B o C crónica, p. ej., presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] o un resultado positivo del anticuerpo de la hepatitis C durante la selección o dentro de los 3 meses previos al comienzo de la intervención del estudio) es aceptable si el participante igualmente cumple con los criterios de entrada.
d. Albúmina sérica por debajo del límite inferior normal (LIN).
e. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min/1,73 m2.
5. Valores hematológicos anormales según lo definido por las siguientes pruebas del laboratorio en la selección:
a. Recuento de plaquetas <100 000/µl
b. Nivel de fibrinógeno c. Niveles de hemoglobina <10 g/dl
6. Actividad de coagulación anormal según lo definido por los siguientes resultados del laboratorio en la selección:
a. Tiempo de protrombina (TP) >1,25 × LSN
7. Cualquier otra afección médica o psiquiátrica, aguda o crónica, incluidas ideación o conducta suicidas recientes (en el año anterior) o anomalías en los análisis clínicos que pudieran aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en fase de investigación, o que pudieran interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en la opinión del investigador, harían que el participante fuera inapropiado para ingresar en este estudio.
8. QTc >450 ms para participantes masculinos o QTc >480 ms en participantes con bloqueo de rama.
Tratamiento anterior/concomitante
9. Profilaxis de rutina actual con agente bypass (p. ej., CCPa, concentrados de complejo de protrombina [CCP] o rFVIIa) o sin terapia de reemplazo de factor de coagulación (p. ej., emicizumab).
10. Terapia regular y concomitante con medicamentos inmunomoduladores (p. ej., inmunoglobina intravenosa [IGIV] y corticosteroides sistémicos de rutina, rituximab).
11. Uso en curso o planificado de inducción de la tolerancia inmune durante la fase de observación o la fase de tratamiento activo, o profilaxis con reemplazo de FVIII o FIX durante la fase de tratamiento activo.
Experiencia anterior/concurrente en estudios clínicos
12. Participación en otros estudios con fármacos en fase de investigación en los 30 días (o según lo determinado por los requisitos locales) o 5 semividas previos a la entrada en el estudio o durante la participación en este.
Evaluaciones diagnósticas
13. Recuento de células CD4 ¿200/µl si es virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
14. Electrocardiograma de 12 derivaciones inicial que demuestra anormalidades clínicamente relevantes que pueden afectar la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio.
Otras exclusiones
15. Miembros del personal del centro del investigador implicados directamente en la realización del estudio y sus familiares; miembros del personal del centro que tengan la supervisión del investigador, o participantes que sean empleados de Pfizer (incluidos sus familiares) implicados directamente en la realización del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Criterios de valoración principales
- El criterio principal de valoración de eficacia es la tasa anualizada de sangrados (Annualized Bleeding Rate, ABR) de los eventos de sangrado tratados, que se deriva para cada sujeto por cada período de tratamiento mediante el uso de la siguiente fórmula: ABR = número de sangrados que requieren tratamiento/(días de tratamiento/365,25). El objetivo y la estrategia estadísticos de la demostración de la eficacia en cada cohorte se muestra a continuación.
- Cohorte con inhibidor:
- Superioridad en la ABR de la profilaxis PF 06741086 observada durante la fase de tratamiento activo de 12 meses en comparación con el tratamiento a demanda con terapia de bypass durante los 6 meses previos a recibir la intervención del estudio, mediante la comparación dentro de los parámetros propios del sujeto.
- Cohorte sin inhibidor:
- Para EE. UU., superioridad en la ABR de la profilaxis PF-06741086 observada durante la fase de tratamiento activo de 12 meses en comparación con el tratamiento a demanda con sustitución FVIII o FIX durante la fase de observación previa a recibir la intervención del estudio, mediante la comparación dentro de los parámetros propios del sujeto.
- Para la Unión Europea (UE), no inferioridad en la ABR de la profilaxis PF06741086 observada durante la fase de tratamiento activo de 12 meses en comparación con el tratamiento de profilaxis con sustitución FVIII o FIX durante la fase de observación previa a recibir la intervención del estudio, mediante la comparación dentro de los parámetros propios del sujeto.
- Efectos adversos (EA) y efectos adversos significativos (EAS).
- Incidencia y gravedad de los eventos trombóticos.
- Inmunogenicidad (incidencia de anticuerpos antidroga [Antidrug Antibody, ADA] y anticuerpos neutralizantes [Neutralizing Antibody, NAb] persistentes clínicamente significativos en comparación con PF06741086).
- Incidencia y gravedad de la reacción en el sitio de inyección.
- Cambios en el examen físico y los signos vitales.
- Incidencia de anormalidades en los valores de laboratorio clínicamente significativas.
- Incidencia de hipersensibilidad grave y reacciones anafilácticas.

VARIABLES SECUNDARIAS - Se evaluarán los siguientes parámetros para comparar la profilaxis PF-06741086 observada durante la fase de tratamiento activo de 12 meses frente al grupo de control respectivo correspondiente a cada uno de los tres objetivos estadísticos (con inhibidor, sin inhibidor para EE. UU. y sin inhibidor para la UE), mediante la comparación dentro de los parámetros propios del sujeto. Con respecto a la cohorte sin inhibidor, todos los criterios de valoración principales y secundarios para EE. UU. formarán parte de los criterios de valoración secundarios para la UE y viceversa.
- Factor de coagulación total o consumo de productos de bypass.
- Incidencia de sangrados articulares.
- Incidencia de sangrados espontáneos.
- Incidencia de sangrados de articulaciones específicas.
- Incidencia de sangrados totales (tratados y sin tratar).
- Porcentaje de participantes sin episodios de sangrado.
- Cambio en articulaciones según lo medido por el Puntaje de salud articular en la hemofilia (Hemophilia Joint Health Score, HJHS).
- CVRS:
- Cuestionario sobre la calidad de vida en pacientes adultos con hemofilia (Haem A QoL) (¿17 años)/Cuestionario sobre la calidad de vida en pacientes pediátricos con hemofilia (Haemo-QoL); (adolescentes de 12 a <17 años).
- Lista de actividades para personas con hemofilia (Hemophilia Activities List, HAL) (adultos ¿17 años)/lista de actividades para pacientes pediátricos con hemofilia (Pediatric Hemophilia Activities List, pedHAL) (adolescentes de 12 a <17 años).
- Impresión global de cambio del paciente ¿ hemofilia (PGIC-H) (fase de observación y fase de tratamiento activo).
- Medición de las utilidades relacionadas con la salud (EuroQol 5 Dimensions 5 Level, EQ-5D-5L).
Criterios de valoración terciarios/exploratorios
- Análisis de las concentraciones mínimas durante el estudio.
- Análisis de cambios en biomarcadores: TFPI, pico de generación de trombina [PKT], fragmento de protrombina 1+2 [PF1+2], tiempo de protrombina diluido durante el estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la eficacia y la seguridad de PF06741086 para la profilaxis de rutina en pacientes con hemofilia A o B grave (actividad FVIII o FIX de <1 %) que tengan entre 12 y <75 años con o sin inhibidores.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia adicional de PF06741086.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Todos los tiempos se han incluido en la lista de los criterios de valoración principales.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Todos los tiempos se han incluido en la lista de los criterios de valoración secundarios.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es conocer la seguridad y los efectos del fármaco del estudio (PF-06741086) en pacientes adolescentes y adultos (con edades comprendidas entre los 12 y los 75 años) con hemofilia A o B grave. El fármaco de estudio es un fármaco en investigación porque no está aprobado para su uso en el país.
Los investigadores quieren ver si el fármaco funciona para evitar los episodios de hemorragia que suelen experimentar los pacientes con hemofilia. En este estudio tanto el paciente, como el médico y el personal del estudio conocerán las dosis del fármaco de estudio que se está tomando.

El estudio tendrá una duración de unos 20 meses aproximadamente, que incluye un periodo de selección de 5 semanas, una fase de observación de unos 6 meses, una fase de tratamiento activo de 12 meses durante la cual, el participante recibirá una dosis inicial de carga, seguida por el tratamiento profiláctico con PF-06741086 y finalmente una fase de seguimiento de un mes para la supervisión de seguridad.
En este estudio se compara el tratamiento con la terapia de reemplazo de factores y la terapia de bypass indicadas en la fase de observación, con una fase de tratamiento activo de 12 meses en la que los participantes recibirán profilaxis mediante inyección subcutánea (en el tejido graso bajo la piel) de PF-06741086 una vez a la semana.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 106.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 02/03/2020. FECHA DICTAMEN 28/02/2020. FECHA INICIO PREVISTA 14/07/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/03/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 235 East 42nd Street, New York, NY 10017-5755, USA NY 10017 New York. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 800 7181021. FAX . FINANCIADOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/03/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/03/2020.

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/03/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARS, ILLES. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/03/2020.

CENTRO 5: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/03/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/03/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PF-06741086, MARSTACIMAB 150mg/ml. CÓDIGO PF-06741086. DETALLE 12 months Active Treatment Phase. PRINCIPIOS ACTIVOS Marstacimab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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