Estudio de Primera Administración a Humanos de MEN1112, un anticuerpo monoclonal dirigido al antígeno CD157, en Leucemia Mieloide Aguda refractaria o en recaída.

Fecha: 2015-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002433-59.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de Primera Administración a Humanos de MEN1112, un anticuerpo monoclonal dirigido al antígeno CD157, en Leucemia Mieloide Aguda refractaria o en recaída.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de Primera Administración a Humanos de MEN1112, un anticuerpo monoclonal dirigido al antígeno CD157, en Leucemia Mieloide Aguda refractaria o en recaída.

INDICACIÓN PÚBLICA Tratado previamente de cáncer agresivo de sangre que ha vuelto a tener (o ha regresado) tras el tratamiento previo o que fue resistente al tratamiento previo?.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia Mieloide Aguda refractaria o en recaída.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Pacientes hombres o mujeres con edad ? 18 años.
2.Diagnóstico definitivo documentado de LMA (según la OMS, criterios del 2008) que está en recaída/refractaria al tratamiento estándar, para la que no hay terapia estándar disponible o el paciente rechaza la terapia estándar. Para los fines de este estudio, la LMA refractaria se define de la siguiente manera:
Fracaso en el logro de Remisión Completa o RC/Remisión Completa con recuperación de conteo sanguíneo Incompleto - RCi (Criterios del grupo internacional de trabajo (IWG), 2003) tras al menos 1 ciclo de quimioterapia citotóxica (o agentes de hipometilación si no es apto para quimioterapia citotóxica) y poco probable, a juicio del investigador, que logre RC/RCi con más quimitoerapia citotóxica (o agentes de hipometilación si no fuera apto para la quimioterapia citotóxica).
3.Recuento de glóbulos blancos (GB ó en inglés WBC ) ? 10 x 109/L en la Visita 1 (Día 1); se permite la hidroxiurea para rebajar el recuento de GB hasta un día antes de la primera administración de fármaco de estudio.
4.Estado de resultados según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 en la visita 1 (Día 1).
5.Expectativa de vida de al menos 2 meses.
6.Evaluaciones adecuadas de laboratorio renales y hepáticas:
-Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (FA o en inglés ALP) ?3.0 × LSN (en inglés ULN ), a menos que se considere debida a la implicación de un órgano leucémico.
-Bilirrubina total ?2.0 × LSN.
-Creatinina en suero ?2.0 × LSN.
7.Una mujer en edad potencial de embarazo puede inscribirse siempre que:
- dé negativo en un test de embarazo durante el período de selección y
- utilice de forma rutinaria un método de control de natalidad altamente efectivo con un índice de fallo inferior al 1% anual cuando se usa de forma consistente y correcta (e.g. anticonceptivos hormonales combinados [que contengan estrógeno y progesterona] asociados con inhibidores de la ovulación [oral, intravaginal, transcutáneo], anticonceptivos hormonales que solo contienen progesterona asociados con inhibidores de la ovulación [oral, inyectable, implantable], dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual total) hasta 6 meses después de la última administración del fármaco de estudio.
8.Sea capaz de dar un consentimiento informado por escrito antes de comenzar el procedimiento relacionado.
NOTA: Los criterios de inclusión serán evaluados durante el período de selección a excepción de los criterios de inclusión 3 y 4 que serán evaluados en la visita 1; los criterios de inclusión 5 y 6 serán reevaluados antes de la primera administración del fármaco de estudio (Visita 1).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Leucemia promielocítica aguda (Clasificación Francesa-americana-británica M3)
2.Si el sistema nervioso central activo está afectado.
3.Trasplante de células madres hematopoyéticas (HSCT en inglés) realizado en los 3 meses previos al período de selección. Los pacientes a los que se les ha realizado un HSCT alogénico previo más de 3 meses antes del período de selección son elegibles con aprobación del monitor médico.
4.Infección activa que requiere antibióticos intravenosos.
5.Enfermedades potencialmente letales distintas de la LMA, condiciones médicas no controladas o disfunción sistémica de órganos que en opinión del investigador puedan comprometer la seguridad del paciente o interferir con la capacidad del mismo de cumplir con las actividades del estudio.
6.Terapia anti-tumor en los 14 días posteriores a la visita 1 del estudio (Día 1, excluyendo hidroxiurea).
7.Participación previa en un estudio/ensayo de investigación (procedimiento o dispositivo) en los 21 días previos a la visita 1 del estudio (Día 1).
8.Cirugía mayor en los 28 días previos a la Visita 1 del estudio (Día 1).
9.Radioterapia en los 28 días previos a la Visita 1 del estudio (Día 1) o programada a lo largo del estudio.
10.Historial conocido del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa con el virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB).
11.Hipersensibilidad conocida a los excipientes de MEN1112.
12.Otras neoplasias activas. Historial de neoplasia en los últimos 12 meses (excepto cáncer de piel con células escamosas o células basales o carcinoma in situ del cuello uterino o de mama o cáncer de piel sin melanoma).
NOTA: Los criterios de exclusión serán evaluados durante el periodo de Selección con la excepción de los criterios de exclusión 6, 7, 8 y 9 que serán evaluados en la Visita 1; los criterios de exclusión 4 y 5 serán reevaluados antes de la primera administración del fármaco de estudio (Visita 1).

VARIABLES PRINCIPALES -La TLD se define como un acontecimiento adverso que ocurre durante el primer ciclo de inducción, se considera relacionado con MEN1112 y cumple alguno de los siguientes criterios:
?Toxicidad no hematológica de grado 3 con duración superior a 7 días.
?Toxicidad no hematológica de grado 4.
La DMT se considera como un nivel de dosis por debajo de la Dosis máxima administrada (i.e. un nivel de dosis por debajo de la dosis en la que ocurre ? 2 TLD de cada 6 pacientes tratados).

VARIABLES SECUNDARIAS 1)Inmunogenicidad:
-Incidencia de auto-anticuerpos anti-MEN1112
2)Eficacia clinica:
-Índice de remisión completa (RC) en cualquier momento donde RC se define como: blastocitos de médula ósea <5%, ausencia de enfermedad extramedular, recuento absoluto de neutrófilos >1 x 109/L y recuento de plaquetas > 100 x 109/L.
-Índice de remisión completa compuesta (RCc) en cualquier momento, definida como la proporción de pacientes que tienen RC o RCi [donde RCi se define como: todos los criterios para RC excepto la trombocitopenia residual (plaquetas <100 x 109/L) y/o neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <1 x 109/L)].
-Mejor índice de respuesta, definido como la mejor respuesta observada en cualquier momento entre RC, RCi y remisión parcial [(RP): todos los criterios hematológicos para RC con blastocitos de médula ósea 5-25% y descenso del porcentaje de blastocitos de médula ósea pre-tratamiento en al menos un 50%].
-Duración del RCc: número de días entre la fecha de alcanzar el RC/RCi y la fecha de la última evaluación que confirma RC/RCi.
-Supervivencia general (SG), definida como el número de días entre la primera administración del fármaco de estudio y la muerte por cualquier causa.
-Correlación de características de línea de base (expresión CD157, porcentaje de células NK periféricas, características disponibles y relevantes de la enfermedad) con actividad clínica de MEN1112.
3)Seguridad:
-Incidencia, intensidad, gravedad y causalidad relacionada con el tratamiento de signos y síntomas emergentes del tratamiento (en inglés TESSs)
-Frecuencia de anormalidades clínicamente significativas en exámenes físicos, pruebas de laboratorio de seguridad, signos vitales y ECG de 12 derivaciones.
4)Farmacocinetica/Farmacodinamica:
-Área bajo la curva o AUC(0-7days), AUC(0-t), AUC(0-?), t1/2, volumen de distribución o Vd, aclaramiento sistémico (?systemic clearance?) o CL, tiempo medio de residencia o MRT en concentraciones de suero de MEN1112 después de la primera y la sexta infusión de cada grupo de dosis.
-Concentraciones de suero máxima (Cmax) y valle (Cvalle) después de cada administración de MEN1112.
-Proporcionalidad de dosis de MEN1112 en Cmax y área bajo la curva de tiempo de concentración de suero (AUC).
-Ratio de acumulación de MEN1112 (Ro) después de seis infusiones consecutivas como: Ro= AUC( 0-7días) 6º / AUC( 0-7días) 1º.

OBJETIVO PRINCIPAL Identificar la toxicidad limitante de dosis (TLD) y la dosis máxima tolerada (DMT) de MEN1112 cuando se administra como una infusión intravenosa de una hora en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 21 días en pacientes con LMA en recaída o refractaria.

OBJETIVO SECUNDARIO 1) Evaluar el perfil farmacocinético después de una dosis única y dosis repetidas de MEN1112 tras su administración intravenosa (IV)
2)Determinar el potencial de la inmunogenicidad de MEN1112
3)Determinar la actividad clínica de MEN1112.
4)Determinar la correlación de las siguientes características de línea de base con la actividad clínica de MEN1112:
-Expresión CD157 (en la médula ósea y sangre periférica);
-porcentaje de células NK (?células asesinas naturales?) periféricas;
-características relevantes y disponibles de la enfermedad (e.g. Cariotipo, estado mutacional NPM1 y/o FLT3-ITD, LMA refractaria o en recaída).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Evaluacion de DLT y MTD a traves del paso 1.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1)Las muestras de sangre para la evaluación de inmunogenicidad serán recogidas en la visita de selección y en la Visita 34.
2)Las muestras de sangre para desprendimiento de CD157 se realizarán en la visita de selección (Día -7 a Día 0), y para evaluación de ocupación del receptor CD157 en la visita 1 antes de la administración del fármaco de estudio y 24 horas después del final de la infusión (Visita 2).
3)Seguridad a traves del estudio
4)Las muestras de sangre para MEN1112 mediciones de concentración de suero tomadas antes e inmediatamente después del final de cada infusión IV durante los ciclos 1 y 2. Una muestra de sangre será tomada cada 24 horas hasta 144 horas después de la primera infusión de Ciclo 1 y la tercera infusión de Ciclo 2.

JUSTIFICACION Este estudio clínico tiene por objeto examinar el posible beneficio del fármaco en fase de investigación MEN1112 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) que ha presentado recidiva o que es resistente (es decir, reaparece o persiste tras el tratamiento, respectivamente). La LMA recidivante o resistente es un resultado insatisfactorio y carece de un tratamiento de referencia (de referencia significa que el tratamiento se utiliza de forma general y está reconocido como el mejor tratamiento) por tanto, existe una gran necesidad de tratamientos nuevos y más efectivos después de que la LMA se haya vuelto resistente o haya presentado recidiva.
En el estudio ARMY, MEN1112 se administra por primera vez a los pacientes con el objetivo de evaluar principalmente la seguridad del fármaco y averiguar la dosis más apropiada para su uso en estudios clínicos futuros. El estudio también investigará el efecto que tiene este fármaco a la hora de tratar la LMA recidivante o resistente.
En general, el estudio consiste de 2 etapas. Durante la etapa 1, se asignará a cada paciente a una de las 6 cohortes cuando la dosis del fármaco se incremente de forma progresiva (una cohorte es un grupo de pacientes tratados con la misma dosis de MEN1112) hasta que se identifique la dosis máxima tolerada de MEN1112, que es la dosis máxima que se puede administrar a los pacientes manteniendo un perfil de tolerabilidad aceptable. Por tanto, para garantizar la seguridad de los pacientes, durante la etapa 1, estos entrarán en el estudio de forma secuencial. La etapa 2 pretende confirmar el perfil de seguridad de la dosis seleccionada de MEN1112 al final de la etapa 1 y proporcionar la primera muestra de la actividad de MEN1112, así como información adicional acerca de la caracterización de la población de pacientes que podría beneficiarse en mayor medida de este tratamiento. En cada etapa, los pacientes participarán en el estudio un máximo de 6 meses a partir de la administración de MEN1112.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 50.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 03/09/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2015. FECHA INICIO REAL 18/11/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Menarini Ricerche S.p.A. DOMICILIO PROMOTOR Clinical Research, Via Sette Santi, 1 50131 Florence. PERSONA DE CONTACTO Chiltern International Ltd - Regulatory Service. TELÉFONO +44 175351200. FINANCIADOR Menarini Ricerche S.p.A. PAIS Italia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 07/03/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MEN1112. DETALLE 6 months. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.