Estudio de plazomicina en comparación con colistina cuando se combina con un segundo antibiótico (ya sea meropenem o tigcycline) en el tratamiento de pacientes con infecciones de la circulación sanguínea (ICS) o neumonías nosocomiales causadas por enterobacterias resistentes a los carbapenémicos. El control terapéutico de fármacos (CTF) se utilizará para asegurar que las exposiciones a la plazomicina se encuentren dentro de un intervalo aceptable del AUC en estado de equilibrio media objetivo.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-001997-18.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de plazomicina en comparación con colistina cuando se combina con un segundo antibiótico (ya sea meropenem o tigcycline) en el tratamiento de pacientes con infecciones de la circulación sanguínea (ICS) o neumonías nosocomiales causadas por enterobacterias resistentes a los carbapenémicos. El control terapéutico de fármacos (CTF) se utilizará para asegurar que las exposiciones a la plazomicina se encuentren dentro de un intervalo aceptable del AUC en estado de equilibrio media objetivo.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar la
eficacia y la seguridad de plazomicina en comparación con colistina en
pacientes con infección causada por enterobacterias resistentes a los
carbapenémicos (CRE).

INDICACIÓN PÚBLICA Infección causada por enterobacterias resistentes a los carbapenémicos (CRE).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infecciones de la circulación sanguínea (ICS), neumonías bacterianas nosocomiales (NBN) y neumonías bacterianas asociadas al respirador (NBAR), infecciones urinarias complicadas (IUc) y pielonefritis aguda (PNA) causadas por enterobacterias resistentes a los carbapenémicos (CRE).

CRITERIOS INCLUSIÓN - Pacientes de uno u otro sexo y de 18 a 85 años de edad, ambos inclusive.
- Cohorte 1: Puntuación APACHE II entre 15 y 30, ambos inclusive; Cohorte 2: pacientes con ICS, NBN o NBAR con una puntuación APACHE II ? 30. Los pacientes con IUc y PNA son elegibles independientemente de su puntuación en el APACHE II, por lo que no es necesario calcularla.
- Hemocultivo positivo (ICS), recogido - Diagnóstico de ICS que cumpla al menos uno de los criterios siguientes: fiebre, hipotermia, hipotensión arterial de nueva aparición, recuento total elevado de leucocitos periféricos, incremento de neutrófilos inmaduros (cayados), o leucopenia.
- O diagnóstico de NBN definida como la presencia de signos y síntomas clínicos compatibles con neumonía adquirida después de al menos 48 horas de estancia continua en un centro hospitalario para enfermedades agudas o crónicas, o adquirida en los 7 días siguientes a recibir el alta de un ingreso hospitalario de 3 o más días de duración continua.
- O diagnóstico de NBAR definida por la presencia de signos y síntomas clínicos compatibles con neumonía adquirida después de al menos 48 horas de ventilación mecánica continua.
O diagnóstico de IUc/PNA definido como signos y síntomas compatibles con IUc o PNA evaluados en las 24 horas previas al reclutamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Pacientes con ICS, NBN y NBAR de las cohortes 1 y 2: el paciente ha recibido tratamiento antibacteriano potencialmente eficaz durante más de 72 horas antes; Pacientes con IUc y PNA de la cohorte 2: el paciente ha recibido cualquier tratamiento antibacteriano potencialmente eficaz en las 48 horas previas a la inclusión.
- Solo cohorte 1: confirmación de que el patógeno CRE de referencia es resistente a la colistina antes de la aleatorización
- Datos clínicos objetivos de alguno de los síndromes clínicos siguientes con necesidad de tratamiento antibiótico durante más de 14 días: infección endovascular, incluida endocarditis, osteomielitis, infección de prótesis articular, meningitis u otra infección del sistema nervioso central.
- Datos clínicos objetivos de afectación infecciosa de material
intravascular sin previsión de extracción en los 4 días siguientes al cultivo positivo inicial.
- Únicamente en pacientes con NBN/NBAR: enfermedad pulmonar que excluya la evaluación de respuesta terapéutica incluyendo obstrucción bronquial conocida o antecedentes de neumonía postobstructiva, traqueobronquitis, cáncer de pulmón primario o neoplasias malignas con metástasis en el pulmón, bronquiectasias, confirmación o sospecha de tuberculosis activa.
- Solo para pacientes con IUc y PNA: absceso renal, prostatitis, orquitis o epididimitis bacteriana crónica, poliquistosis renal conocida, un solo riñón funcional, reflujo vesicouretral, trasplante de riñón, cistectomía o cirugía del asa ileal, infección micótica en las vías urinarias, u obstrucción total o permanente de las vías urinarias.
Pacientes con insuficiencia renal aguda en el momento de aleatorización
Pacientes que estén recibiendo hemodiálisis intermitente (HDI) en el momento de selección.
Paciente embarazada o que esté amamantando.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia será la mortalidad por cualquier causa el día 28 y complicaciones importantes relacionadas con la enfermedad en la cohorte 1.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios de la eficacia serán el fallo clínico en la comprobación de la curación, la mortalidad por cualquier causa el día 28, tiempo transcurrido hasta la muerte hasta el día 28, y mortalidad por cualquier causa el día 14 , todos en la cohorte 1; otros criterios de valoración secundarios incluyen incidencia global de acontecimientos adversos; parámetros PK de plazomicina, y frecuencia con la que el uso del CTF lleva a un ajuste de la dosis de plazomicina.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio consiste en demostrar la
superioridad, en cuanto a mortalidad por cualquier causa el día 28 o complicaciones importantes relacionadas con la enfermedad, de plazomicina (+meropenem o tigeciclina) con respecto a otro régimen a base de colistina (+meropenem o tigeciclina) en el tratamiento de ICS, NBN y NBAR causadas por CRE en la cohorte 1.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio son:
- Comparar otros criterios de valoración de la eficacia y la seguridad entre un régimen a base de plazomicina y otro a base de colistina en el tratamiento de ICS, NBN y NBAR causadas por CRE en la cohorte 1
- Describir los resultados de eficacia de un régimen a base de plazomicina en el tratamiento de ICS, NBN, NBAR, IUc o PNA causadas por CRE en la cohorte 2
- Comparar la seguridad de un régimen a base de plazomicina con la de otro régimen a base de colistina en la cohorte 1 y describir la seguridad de un régimen a base de plazomicina en la cohorte 2.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de plazomicina por vía intravenosa (IV) en pacientes con infección por CRE.
- Evaluar la utilidad clínica del CTF (control terapéutico de fármacos) para ajustar la dosis de plazomicina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 28 días.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 14 y 28 días.

JUSTIFICACION La resistencia a los antibióticos es un problema de salud pública mundial. En concreto, las bacterias gramnegativas han demostrado que son capaces de acumular mecanismos de resistencia, lo que ha ocasionado la aparición de bacterias resistentes a todos los antibióticos autorizados. Estas bacterias multirresistentes representan una grave amenaza para los pacientes en entornos sanitarios e influyen enormemente en la mortalidad y duración de las hospitalizaciones.
Los aminoglucósidos son un grupo de antibióticos bien conocidos que resultan especialmente útiles en el tratamiento de las infecciones hospitalarias graves. No obstante, el uso de los aminoglucósidos comercializados ha disminuido debido al aumento de la resistencia. El fármaco en investigación, plazomicina, es un nuevo medicamento del grupo de los aminoglucósidos que conserva su actividad en presencia de una amplia gama de mecanismos de resistencia que limitan la actividad de otros antibióticos, incluyendo aminoglucósidos actualmente comercializados..
Plazomicina podría resolver una necesidad médica pendiente en el tratamiento de los pacientes con infecciones por gramnegativos multirresistentes. En este ensayo clínico se evaluarán la eficacia y la seguridad del tratamiento con plazomicina en un importante subgrupo de estas infecciones, en concreto, las provocadas por enterobacterias resistentes a los carbapenémicos (CRE). Las CRE no solo son resistentes a los carbapenémicos, un grupo de antibióticos que representan una última línea de defensa contra las bacterias gramnegativas, sino también a otros grupos de antibióticos, lo que deja pocas opciones de tratamiento. Una de las necesidades de nuevos antibióticos más prioritarias es el tratamiento de las infecciones por CRE que se asocian a tasas de mortalidad de hasta el 50 %.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA Si. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 358.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/01/2014. FECHA DICTAMEN 04/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 03/03/2014. FECHA FIN ESPAÑA 01/08/2016. FECHA FIN GLOBAL 15/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 01/08/2016. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Discontinuación del ensayo clínico en España antes de su finalización prevista, de acuerdo con el apartado 4.6 del protocolo. La decisión de terminar el estudio prematuramente en España no está relacionada con ningún nuevo hallazgo de seguridad o eficacia. No se han incluido pacientes en España. Esta decisión se basó en la ausencia de pacientes con infección causada por enterobacterias resistentes a los carbapenémicos (CRE) elegibles para el estudio en los centros de España. La inclusión ya ha finalizado a nivel mundial el 01 de agosto de 2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Achaogen, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 7000 Shoreline Court, Suite 371 94080 South San Francisco, CA. PERSONA DE CONTACTO Achaogen, Inc. - Clinical Trials Registration Group. TELÉFONO 900834223. FAX . FINANCIADOR US Department of Health and Human Services, Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) , Achaogen, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Cuidados Intensivos.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Enfermedades Infecciosas.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: COLISTIMETHATE SODIUM

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Colistimethate for Injection. NOMBRE CIENTÍFICO Colistimethate sodium. DETALLE 14 días. PRINCIPIOS ACTIVOS COLISTIMETHATE SODIUM. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: To be determined

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Plazomicin. CÓDIGO ACHN-490. DETALLE 14 días. PRINCIPIOS ACTIVOS To be determined. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.