ESTUDIO DE FASE III, ALEATORIZADO Y ABIERTO DE LORLATINIB (PF¿06463922) EN MONOTERAPIA EN COMPARACIÓN CON CRIZOTINIB EN MONOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE PACIENTES CON CARCINOMA PULMONAR NO MICROCÍTICO AVANZADO ALKPOSITIVO.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003315-35.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO DE PF¿06463922 EN COMPARACIÓN CON CRIZOTINIB EN
PACIENTES CON UN TIPO ESPECÍFICO DE CANCER DE PULMÓN AVANZADO.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III, ALEATORIZADO Y ABIERTO DE LORLATINIB
(PF¿06463922) EN MONOTERAPIA EN COMPARACIÓN CON CRIZOTINIB EN
MONOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE PACIENTES
CON CARCINOMA PULMONAR NO MICROCÍTICO AVANZADO ALKPOSITIVO.

INDICACIÓN PÚBLICA Un tipo específico de cancer de pulmón avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA CARCINOMA PULMONAR NO MICROCÍTICO AVANZADO ALKPOSITIVO.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico:
a. Población de estudio: Pacientes con diagnóstico de CPNM confirmado histológica o citológicamente localmente avanzado o metastásico ALK-positivo en el que el estado de ALK viene determinado por el ensayo Ventana ALK (D5F3) CDx aprobado por la FDA (para su uso en EE. UU.) y el marcado CE (Conformité Européenne, para su usofuera de EE. UU.);
b. Requisitos del tumor: Al menos 1 lesión diana extracraneal mesurable definida por los RECIST v 1.1 que no haya sido irradiada previamente. Se permiten las metástasis en el SNC si:
i. Son asintomáticas: no requieren actualmente tratamiento con corticoesteroides o reciben una dosis estable o decreciente de ¿ 10 mg 1 v/d de prednisona o
equivalente; o
ii. Se diagnosticaron previamente y el tratamiento ha finalizado con recuperación completa de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la
aleatorización, y, si el tratamiento con corticoesteroides para esas metástasis se ha retirado durante al menos 4 semanas con estabilidad neurológica; o
iii. Enfermedad leptomeníngea (ELM) o meningitis carcinomatosa (MC) si se visualiza en una RM (resonancia magnética) o se dispone de una citología
inicial positiva de LCR.
c. Requisitos tisulares: Todos los pacientes deben tener disponible una muestra de tejido fijada en formol e incluida en parafina (FFIP) de archivo y recogida antes de la aleatorización. Si no se dispone de tejido de archivo, es obligatorio realizar una biopsia tumoral nueva.
2. Ausencia de tratamiento sistémico previo para el CPNM, incluidos los fármacos selectivos moleculares, inhibidores de la angiogénesis, inmunoterapia o quimioterapia. El tratamiento adyuvante/neoadyuvante para el CPNM solo está permitido si finalizó más de 12 meses antes de la aleatorización.
3. Estado general 0, 1 o 2 conforme a la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
4. Edad ¿ 18 años (o ¿ 20 años según lo exija la legislación local).
5. Función adecuada de la médula ósea, lo que incluye:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1500/mm3 o ¿ 1,5 × 109/l;
b. Trombocitos ¿ 100 000/mm3 o ¿ 100 x 109/l;
c. Hemoglobina ¿ 9 g/dl.
6. Función pancreática adecuada, lo que incluye:
d. Amilasa total en suero ¿ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)*;
e. Lipasa en suero ¿ 1,5 x LSN.
*si la amilasa total > 1,5 x LSN, pero la amilasa pancreática está dentro del LSN, se puede inscribir al
paciente
7. Función renal adecuada, lo que incluye:
f. Creatinina sérica ¿ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ¿ 60 ml/min, calculado utilizando el método habitual de la institución.
8. Función hepática adecuada, lo que incluye:
g. Bilirrubina sérica total ¿ 1,5 x LSN;
h. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 2,5 x LSN (¿ 5,0 x LSN en caso de metástasis en el hígado);
9. Efectos agudos de cualquier tratamiento previo resueltos hasta la intensidad inicial o hasta el grado ¿ 1 según los CTCAE, excepto en el caso de AA que no constituyan un riesgo para la seguridad a criterio del investigador.
10. Prueba de embarazo en suero (en mujeres con capacidad de concebir) negativa en la selección. Las pacientes que no tengan capacidad de concebir deben cumplir al menos 1 de los criterios siguientes:
- haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido como: cese de la menstruación periódica durante al menos 12 meses seguidos sin una causa patológica o fisiológica alternativa; el estado se puede confirmar con un nivel de hormona foliculoestimulante (FSH) sérica que confirme el estado posmenopáusico;
- haberse sometido a histerectomía u ovariectomía bilateral documentada;
- presentar insuficiencia ovárica médicamente confirmada.
Todas las pacientes restantes (incluidas las mujeres con ligadura de trompas) se considerarán con capacidad de concebir.
11. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado al paciente (o a un representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio.
12. Pacientes que quieran y puedan cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Compresión de la médula espinal, a menos que el paciente tenga un buen control del dolor conseguido mediante tratamiento y haya estabilización o recuperación de la función neurológica durante las 4 semanas previas a la aleatorización.
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización. Las intervenciones quirúrgicas menores (p. ej., inserción de una vía) no están excluidas, pero debe haber transcurrido suficiente tiempo para una adecuada cicatrización de la herida.
3. Radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, incluida la irradiación parcial o estereotáctica del cerebro. Los pacientes que se sometan a irradiación completa de todo el cerebro dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o a radioterapia paliativa fuera del SNC dentro de las 48 horas previas a la aleatorización tampoco serán incluidos en el estudio.
4. Anomalías gastrointestinales, incluida la incapacidad para tomar medicación oral; requisito de alimentación intravenosa; intervenciones quirúrgicas previas que afecten a la absorción, incluida resección gástrica completa o banda gástrica; enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa, diarrea crónica, enfermedad diverticular sintomática; tratamiento para úlcera gastroduodenal activa en los últimos 6 meses; síndromes de malabsorción.
5. Hipersensibilidad grave presunta o conocida a los fármacos del estudio o a cualquier componente de sus formulaciones.
6. Infección bacteriana, fúngica o vírica, activa y clínicamente significativa, incluidos el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., en caso de positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [hepatitis B surface antigen, HBsAg] o para anticuerpos del VHC), infección conocida por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, es decir, activa o dentro de los 3 meses previos a la inscripción: accidente cerebrovascular/ictus, infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York [New York Heart Association Classification] clase ¿ II), bloqueo AV de grado dos o tres (a menos que lleve marcapasos) o cualquier bloqueo de AV con PR > 220 ms; o Arritmias cardiacas en curso de grado ¿ 2 según CTCAE del NCI, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado, bradicardia definida como < 50 lpm (a menos que, por lo demás, el paciente esté sano, como en los corredores de largas distancias, etc.), ECG leído por máquina con QTc > 470 ms, o síndrome de TQ largo congénito.
8. Los pacientes con características predisponentes a pancreatitis aguda a criterio del investigador (p. ej., hiperglucemia no controlada, cálculos biliares actuales) en el último mes previo a la aleatorización.
9. Antecedentes o presencia conocida de fibrosis intersticial o enfermedad pulmonar intersticial diseminada/bilateral extensa o de grado 3 o 4, incluidos los antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar.
10. Signos de neoplasia maligna activa (distinta de CPNM, cáncer de piel no melanómico, cáncer del cuello del útero localizado, cáncer papilar de tiroides, carcinoma lobulillar localizado/carcinoma ductal localizado (CLL/CDL) de la mama o cáncer de próstata localizado) dentro de los últimos 3 años previos a la aleatorización.
11. Uso concurrente de alguno de los siguientes alimentos o fármacos (consulte al promotor si duda de si un alimento o fármaco queda comprendido en alguna de las categorías anteriores) dentro de los 12 días previos a la primera dosis de lorlatinib o crizotinib.
a. Inhibidores potentes conocidos del CYP3A (p. ej., atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, zumo de pomelo o pomelo/frutas cítricas relacionadas con el pomelo [p. ej., naranjas amargas o pomelos]). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si procede), como crema de ketoconazol al 2 %.
b. Inductores potentes conocidos del CYP3A (p. ej., avasimiba, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifatutina, rifampina, hierba de San Juan).
c. Sustratos conocidos de la glucoproteína P (gp-P) con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina).
12. El uso simultáneo de sustratos de CYP3A con índices terapéuticos estrechos (p. ej., alfentanilo, astemizol*, cisaprida*, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo incluidos los parches transdérmicos, pimozida, quinidina, sirolimús, tacrolimús, terfenadina* [*retirado del mercado estadounidense]) dentro de los 12 días previos a la primera dosis de lorlatinib o crizotinib.
[...] Para más información, por favor consulte el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES SSP basada en la evaluación de la revisión central independiente con
enmascaramiento (RCIE) (RECIST v.1.1).

VARIABLES SECUNDARIAS - Eficacia: SG y SSP basada en la evaluación del investigador, respuesta objetiva (RO) basada en la RCIE y en la evaluación del investigador, RO intracraneal (RO-IC), tiempo hasta la progresión IC (THP-IC), duración de la respuesta (DR), tiempo hasta la respuesta del tumor (TRT) y tasa de beneficio clínico (TBC) mediante RCIE (RECIST v. 1.1) y SSP2.
- Seguridad: acontecimientos adversos (AA), clasificados según la escala CTCAE del NCI (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer) versión 4.03; anomalías analíticas (clasificadas según la escala CTCAE del NCI versión 4.03); constantes vitales (tensión arterial y frecuencia cardíaca) y peso corporal; electrocardiogramas (ECG), ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA); datos oftalmológicos.
- RNP evaluadas por EORTC (Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del cáncer) QLC-C30, EORTC QLQ-LC13, EQ-5D-5L.
- Biomarcadores en tejido tumoral, incluidos, entre otros, reordenamiento del gen ALK y/o mutaciones medidas por secuenciación de última generación (SUG) o inmunohistoquímica (IHQ);
- Biomarcadores de ADNlc (ácido desoxirribonucleico libre circulante) en sangre
periférica, incluidos, entre otros, reordenamiento del gen ALK y/o mutaciones del
dominio de cinasa ALK.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar que el lorlatinib en monoterapia (grupo A) es superior a crizotinib solo
(grupo B) en la prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes
con CPNM avanzado ALK-positivo que no han recibido tratamiento previo.

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar el grupo A y el grupo B en pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo
que no han recibido tratamiento previo, en lo que se refiere a supervivencia general
(SG).
- Evaluar la actividad antineoplásica en cada grupo de tratamiento.
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad en cada grupo de tratamiento.
- Evaluar los resultados notificados por los pacientes (RNP) de la calidad de vida
relacionada con la salud, los síntomas de cáncer de pulmón relacionados con la
enfermedad/el tratamiento y el estado de salud general en cada grupo de tratamiento.
- Evaluar posibles biomarcadores de sensibilidad o resistencia al crizotinib o al
lorlatinib en monoterapia en tejido tumoral antes del tratamiento.
- Evaluar posibles biomarcadores de sensibilidad o resistencia al crizotinib o al
lorlatinib en monoterapia en sangre periférica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Por favor, refiérase al calendario de actividades en el Protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Por favor, refiérase al calendario de actividades en el Protocolo.

JUSTIFICACION Este estudio está diseñado para pacientes que padecen cáncer de pulmón en estadio avanzado, conocido como cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), que se manifiesta con cambios anómalos en el gen responsable de producir una proteína denominada cinasa del linfoma anaplásico (anaplastic lymphoma kinase, ALK), y no han recibido anteriormente tratamiento para esta enfermedad. El objetivo principal de este estudio de investigación es comparar los efectos (en cuanto a eficacia y seguridad) de los fármacos del estudio, lorlatinib (fármaco experimental) administrado en monoterapia y crizotinib administrado en monoterapia (fármaco ya disponible como tratamiento estándar para pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo que no han recibido ningún tratamiento para el CPNM con anterioridad) para determinar cuál es el mejor tratamiento para el CPNM avanzado ALK-positivo.
Los pacientes aptos para participar en este estudio se asignarán al azar (como al lanzar una moneda al aire) en una proporción de 1:1 para recibir lorlatinib en monoterapia o crizotinib en monoterapia. El lorlatinib es un fármaco en investigación selectivo con capacidad para penetrar en el cerebro y una gran actividad contra las fusiones de ALK y ROS1, incluidas las mutaciones de resistencia. El lorlatinib tiene el potencial de mejorar la supervivencia sin progresión en este escenario basándose en su mayor potencia contra ALK y su amplia cobertura contra todas las mutaciones conocidas de resistencia a crizotinib y a inhibidores de ALK de segunda generación.
Asimismo, se ha demostrado que el lorlatinib tiene una actividad antineoplásica clínicamente significativa en los pacientes con metástasis cerebrales tras el tratamiento con inhibidores de ALK, incluido el crizotinib. Se espera que el lorlatinib presente una mayor eficacia que el tratamiento estándar y, por lo tanto, se probará frente al crizotinib en el escenario del tratamiento del CPNM avanzado ALK-positivo no tratado con anterioridad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 280.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 08/06/2017. FECHA DICTAMEN 02/05/2017. FECHA INICIO PREVISTA 20/06/2017. FECHA INICIO REAL 14/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/06/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 01/02/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc. DOMICILIO PROMOTOR 235 East 42nd Street NY 10017 New York. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO +34 91 490 99 00. FAX . FINANCIADOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

CENTRO 5: HOSPITAL TERESA HERRERA (MATERNO-INFANTIL)

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 9: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 10: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 12: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 13: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 14: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 16: HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Xalkori

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Xalkori. NOMBRE CIENTÍFICO Xalkori (crizotinib). DETALLE A cycle duration will be 4 weeks (28 days). Study treatment may continue until confirmed disease progression assessed by BICR, patient
refusal, patient lost to follow-up, unacceptable toxicity, or the study is terminated by the
sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Xalkori. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XE16 - CRIZOTINIB.

MEDICAMENTO 2: PF-06463922

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PF-06463922. CÓDIGO PF-06463922. DETALLE A cycle duration will be 4 weeks (28 days). Study treatment may continue until confirmed disease progression assessed by BICR, patient
refusal, patient lost to follow-up, unacceptable toxicity, or the study is terminated by the
sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS PF-06463922. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.