Estudio de optimización de la dosis de frecuencia con Nivolumab cada 2 semanas vs Nivolumab cada 4 semanas en pacientes con CPNM avanzado que recibieron 4 Meses de Nivolumab cada 2 semanas.

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004633-27.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de optimización de la dosis de frecuencia con Nivolumab cada 2 semanas vs Nivolumab cada 4 semanas en pacientes con CPNM avanzado que recibieron 4 Meses de Nivolumab cada 2 semanas.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase IIIB/IV para la optimización de la frecuencia de la dosis de 240 mg de nivolumab cada 2 semanas frente a 480 mg de nivolumab cada 4 semanas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico que recibieron nivolumab durante 12 meses a 3 mg/kg o 240 mg cada 2 semanas.

INDICACIÓN PÚBLICA cancer de pulmón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cancer de pulmón avanzado o metastásico no microcítico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito
a) Los pacientes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el CEIC de acuerdo con las directrices regulatorias e institucionales. Este debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte del cuidado habitual del paciente.
b) Los pacientes deben aceptar y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el calendario del tratamiento, las pruebas analíticas y otros requisitos del estudio.
2. Población a la que va dirigido
a) Los pacientes con CPNM esc. o no esc. documentado histológica o citológicamente que presentan enfermedad en estadio IIIB o estadio IV (según la versión 7 del Manual de Estadificación en Oncología Torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón) o enfermedad progresiva o recurrente posterior a un tratamiento multimodal (radioterapia, resección quirúrgica o quimiorradioterapia definitiva para la enfermedad localmente avanzada).
b) Los pacientes deben haber recibido y tolerado 3 mg/kg o 240 mg de nivolumab cada 2 semanas durante aproximadamente 4 meses (16 semanas +- 2 semanas). Los pacientes pueden seguir recibiendo el tratamiento con nivolumab anterior al estudio durante las evaluaciones de selección como se indica en la Tabla 5.1-2.
c) Los pacientes deben contar con un mínimo de 2 evaluaciones del tumor tras el inicio de nivolumab y deben mostrar RC, RP o EE al tratamiento con nivolumab anterior al estudio en la última prueba radiológica en el plazo de 28 días antes de la aleatorización.
d) Los pacientes deben haber presentado enfermedad medible por TAC o RMN según los criterios RECIST 1.1 en el momento del inicio de la primera dosis del tratamiento con nivolumab anterior al estudio.
e) A partir de la enmienda 1, este criterio ya no es aplicable.
f) EG ECOG 0-2.
g) Los pacientes con metástasis del SNC estables, si las metástasis del SNC están siendo tratadas y los pacientes vuelven neurológicamente al inicio (excepto los signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante 2 semanas como mínimo antes de la inclusión. Además, los pacientes deben haber interrumpido el tratamiento con corticoesteroides o recibir una dosis estable o decreciente de <10 mg al día de prednisona (o equivalente).
h) Todos los requisitos analíticos iniciales se evaluarán y se obtendrán en el plazo de 14 días previos (a menos que se especifique lo contrario en la Tabla 5.1-1) a la primera dosis de nivolumab aleatorizado. Los valores analíticos para la selección deben cumplir con los siguientes criterios:
i) LEU >= 2000/ul
ii) Neutrófilos >=1500/ul
iii) Plaquetas >=100 x 103/ul
iv) Hemoglobina >=9,0 g/dl
v) Creatinina sérica <=1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >40 ml/minuto (según la fórmula de Cockcroft Gault)

vi) AST <=3 x LSN
vii) ALT <=3 x LSN
viii) Bilirrubina total <=1,5 x LSN (excepto pacientes con enfermedad de Gilbert que deben tener una bilirrubina total <3,0 mg/dl)
i) La radioterapia paliativa debe completarse como mínimo 2 semanas antes de la inclusión.
j) Nuevo periodo de inclusión de pacientes: este estudio permite que se vuelvan a incluir los pacientes que se han retirado del estudio debido a un fracaso previo al tratamiento (es decir, no se ha aleatorizado al paciente o no ha sido tratado). Si se vuelven a incluir, los pacientes deben volver a otorgar su consentimiento.
3. Edad y estado reproductivo
a) Pacientes de ambos sexos, >=18 años de edad.
b) Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/l o las unidades equivalentes de HCG) en las 24 horas previas al inicio del fármaco del estudio.
c) Las mujeres no deben estar en periodo de lactancia.
d) Las MEF deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con nivolumab más 5 semividas de nivolumab (125 días) más 30 días (duración del ciclo de ovulación) durante un total de 155 días o 23 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
e) Los hombres sexualmente activos con MEF deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con nivolumab más 5 semividas de nivolumab (125 días) más 90 días (duración de la espermatogenia) durante un total de 31 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. Además, los pacientes varones deben aceptar no donar esperma durante este tiempo.
f) Los varones azoospérmicos están exentos de cumplir los requisitos anticonceptivos. Las MEF que no sean heterosexualmente activas de forma continuada también están exentas de cumplir los requisitos anticonceptivos, pero aún se tienen que someter a las pruebas de embarazo tal como se describe en esta sección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Excepciones de la enfermedad diana
a) Pacientes con meningitis carcinomatosa.
b) Los pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) no tratadas están excluidos.
2. Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes
a) Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., sarcoidosis) que sea sintomática o que pueda interferir en la detección o el tratamiento de una presunta toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco. Se permiten los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica cuya enfermedad esté controlada en el momento de inclusión en el estudio.
b) Pacientes con una enfermedad autoinmunitaria activa, supuesta o conocida. Se permite la inclusión de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que solo necesita hormonoterapia restitutiva, trastornos cutáneos (como el vitíligo, la psoriasis o la alopecia) que no requieran un tratamiento sistémico o las afecciones que no se prevé que reaparezcan sin un desencadenante externo.
c) Pacientes con una afección que requiera un tratamiento sistémico con corticoesteroides (>10 mg al día de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunodepresores en un plazo de 14 días desde la primera dosis aleatorizada del fármaco del estudio con la excepción de los pacientes a los que se ha permitido la inclusión con metástasis del SNC tratadas o activas que necesiten esteroides. Se permiten los esteroides inhalados o por vía inhalatoria o tópica y las dosis de esteroides restitutivos suprarrenales >10 mg al día de equivalente de prednisona, en ausencia de una enfermedad autoinmunitaria activa.
d) Pacientes que han recibido tratamiento anterior con anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L2, anti-CT137 (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de los linfocitos T o a las vías de control, excepto nivolumab antes del estudio) o se prevé que el paciente necesite cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico sistémico mientras recibe nivolumab.
e) Cualquier otro trastorno médico grave o no controlado, infección activa, hallazgo en la exploración física, hallazgo analítico, alteración del estado mental o afección psiquiátrica que, en opinión del investigador, pueda limitar la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio, aumentar significativamente su riesgo o afectar a la interpretabilidad de los resultados del estudio.
f) Otras neoplasias malignas activas que necesiten una intervención concomitante.
g) Están excluidos los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto los carcinomas cutáneos no melanoma y los siguientes carcinomas in situ: de vejiga, gástrico, de colon, de endometrio, de cuello cervicouterino/displasia, melanoma o mama) a menos que hayan conseguido una remisión completa como mínimo 2 años antes de la inclusión en el estudio Y no hayan necesitado un tratamiento adicional durante el periodo del estudio con la excepción de los tratamientos con antiestrógenos o androgénicos o bisfosfonatos.
h) Todas las toxicidades atribuidas a un tratamiento antineoplásico anterior distintas a la alopecia, la fatiga o la neuropatía periférica deben haber desaparecido hasta el grado 1 (versión 4 de los CTCAE del NCI) o hasta el nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
i) Los pacientes tienen que haberse recuperado de los efectos de la cirugía mayor o de lesiones traumáticas significativas al menos 14 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
j) A partir de la enmienda 1, este criterio se ha trasladado a la fase IIIb.
3. Hallazgos en los análisis de laboratorio y exploraciones físicas
a) Resultado positivo para el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
b) Antecedentes conocidos de resultado positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humano (VIH) o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). NOTA: la prueba del VIH deberá realizarse en los centros establecidos por las leyes locales.
4. Alergias y reacciones adversas al fármaco
a) Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales.
5. Otros criterios de exclusión
a) Reclusos o sujetos que están encarcelados involuntariamente. (Nota: en algunas circunstancias específicas, se podría incluir o permitir que continuase como paciente una persona que ha estado encarcelada. Se aplican condiciones muy estrictas y se necesita la aprobación de Bristol-Myers Squibb).
b) Pacientes que han detenido obligatoriamente el tratamiento debido a una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., enfermedad infecciosa).
Los criterios de aptitud para este estudio se han tenido en cuenta cuidadosamente para garantizar la seguridad de los pacientes del estudio y la utilidad de los resultados del mismo. Es imprescindible que los pacientes cumplan plenamente con todos los criterios de aptitud.

VARIABLES PRINCIPALES los objetivos coprimarios de este ensayo se evaluarán según la tasa de SSP 6 meses después de la aleatorización y la tasa de SSP 1 año después de la aleatorización. La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión del tumor documentada y determinada por el investigador o la muerte, lo que suceda primero. Los pacientes que no experimenten progreso o mueran se censurarán en la fecha de su última evaluación del tumor evaluable. La tasa de SSP a los 6 meses es la tasa de la estimación de KM 6 meses después de la aleatorización; la tasa de SSP a 1 año es la tasa de la estimación de KM 1 año después de la aleatorización.

VARIABLES SECUNDARIAS Los objetivos secundarios se evaluarán según:
-tasa de SSP 1 año después de la aleatorización por histología tumoral y por criterios de respuesta.
-tasa de SSP 2 años después de la aleatorización.
-tasa de SG a 1 año y la SG hasta un máximo de 5 años por grupo, histología y estado de la respuesta durante la aleatorización. La SG se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte. Los pacientes que no hayan fallecido al final del estudio se censurarán en la última fecha en la que se supo que estaban vivos. La tasa de SG a 1 año es la tasa desde la estimación de KM 1 año después de la aleatorización.
-La seguridad y la tolerabilidad de nivolumab, medidas según la incidencia y la intensidad de los AA y las anomalías en el análisis específicas.

OBJETIVO PRINCIPAL los objetivos coprimarios son comparar la tasa de SSP 6 meses después de la aleatorización y la tasa de SSP 1 año después de la aleatorización, medidas según la respuesta evaluada por el investigador mediante los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, de 240 mg de nivolumab cada 2 semanas (grupo 1) y 480 mg de nivolumab cada 4 semanas (grupo 2) en pacientes con CPNM (esc. y no esc.) avanzado o metastásico (estadio IIIb/IV).

OBJETIVO SECUNDARIO -Comparar la tasa de SSP 1 año después de la aleatorización por histología tumoral y respuesta antes de la aleatorización en los grupos 1 y 2.
-Comparar la tasa de SSP 2 años después de la aleatorización en los grupos 1 y 2.
-Comparar la tasa de supervivencia general (SG) 1 año después de la aleatorización y hasta 5 años después de la aleatorización en los grupos 1 y 2, en todos los pacientes tratados, por histología tumoral y por criterios de respuesta antes de la aleatorización.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de nivolumab, medidas según la incidencia y la intensidad de los acontecimientos adversos (AA) y las anomalías en el análisis específicas, en todos los pacientes tratados, en los grupos 1 y 2, por histología tumoral y respuesta antes de la aleatorización.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 6 meses y un año tras randomización.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Evaluación tumoral- cada 8 semanas (± 1 semana) durante el primer año del estudio, luego cada 3 meses durante el segundo año del estudio, seguido después según la practica habitual
Evaluación OS - una vez por ciclo. Para los sujetos que recibieron 240 nivolumab mg cada 2 semanas, cada ciclo = período de dosificación de 14 días. Para los sujetos que recibieron nivolumab 480 mg cada 4 semanas, ciclo = perido de dosificación de28 días.
Inicio de un período con placebo u otro período de observación destinada para establecer una línea de base para el estado de los sujetos.
Las pruebas de laboratorio llevadas a cabo en cada ciclo con la excepción de la tiroides y pruebas de embarazo (ver protocolo para más detalles).

JUSTIFICACION ensayo de fase IIIB/IV para la optimización de la frecuencia de la dosis de 240 mg de nivolumab cada 2 semanas frente a 480 mg de nivolumab cada 4 semanas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico que recibieron nivolumab durante un máximo de 12 meses a 3 mg/kg o 240 mg cada 2 semanas.
El propósito de este estudio es probar si una dosificación menos frecuente, pero mayor de nivolumab (también conocido como BMS-936558) tiene la seguridad y la eficacia similar de la dosis actualmente aprobada. Nivolumab es un anticuerpo (un tipo de proteína humana) que se ha demostrado para ayudar al sistema inmunológico del cuerpo en la lucha contra las células tumorales.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 620.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 08/07/2016. FECHA DICTAMEN 05/07/2016. FECHA INICIO PREVISTA 15/09/2016. FECHA INICIO REAL 29/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. DOMICILIO PROMOTOR Parc de l'Alliance - Avenue de Finlande, 4 1420 Braine-l'Alleud. PERSONA DE CONTACTO GCT-SU. TELÉFONO +34 900 150160. FINANCIADOR NA. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 4: Hospital de Sabadell

NOMBRE CENTRO Hospital de Sabadell. LOCALIDAD CENTRO Sabadell. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Nivolumab. CÓDIGO BMS-936558. DETALLE 5 years. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.