Estudio controlado, aleatorizado y de aumento gradual de la dosis de nusinersén (BIIB058) en participantes con atrofia muscular espinal.

Fecha: 2020-05. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002663-10.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de nusinersén (BIIB058) en participantes con atrofia muscular espinal.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio controlado, aleatorizado y de aumento gradual de la dosis de nusinersén (BIIB058) en participantes con atrofia muscular espinal.

INDICACIÓN PÚBLICA Atrofia muscular espinal (AME).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Atrofia muscular espinal.

CRITERIOS INCLUSIÓN Parte A, B y C: Documentación genética de la AME en el cromosoma 5 (deleción del gen homocigótico, mutación o heterocigoto compuesto

Parte A:
- Aparición de síntomas y signos clínicos coherentes con la AME con >6 meses (>180 días) de edad (es decir, posterior aparición del AME).
- Edad comprendida entre 2 y 15 años, ambos inclusive, en el momento del consentimiento informado.

Parte B:
- Participantes con aparición de síntomas de AME con ¿6 meses (¿180 días) de edad (aparición infantil) deben tener edad ¿ 7 meses (¿210 días) en el momento del consentimiento informado.
- Participantes con aparición de síntomas de AME con >6 meses (>180 días) de edad (aparición tardía):
- Edad entre 2 y <10 años en el momento del consentimiento informado.
- Se puede sentar sin ayuda, pero nunca ha podido andar por sí solo.
- Puntuación ¿10 y ¿54 en la escala funcional motora de Hammersmith expandida (HFMSE) en la selección

Parte C:
- participantes de ¿18 años en la selección tienen que ser ambulatorios
- Recibe actualmente tratamiento con nusinersén en el momento de la selección, habiendo recibido la primera dosis al menos 1 año antes de la selección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Partes A, B y C:
- Presencia de una infección activa sin tratar o tratada de forma inadecuada que requiere un tratamiento antimicrobiano o antivírico sistemático en cualquier momento durante el periodo de selección.
- Presencia de una derivación implantada para el drenaje del LCR o de un catéter de SNC implantado.
- Hospitalización por procedimiento, acontecimiento pulmonar o apoyo nutricional en un plazo de 2 meses antes de la selección o que se prevé en un plazo de 12 meses después de la administración de la primera dosis del participante.
- Administración de onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma) en los 6 meses anteriores a la selección

Parte A:
- Insuficiencia respiratoria, definida como la necesidad médica de ventilación invasiva o no invasiva durante >6 horas en un periodo de 24 horas, en la selección
- Necesidad médica de una sonda gástrica de alimentación
- Tratamiento con un fármaco en investigación administrado para el tratamiento de la AME , un dispositivo o un fármaco biológico en un plazo de 30 días antes de la selección o en cualquier momento durante el estudio; tratamiento previo con risdiplam o branaplam o antecedentes de cualquier tratamiento génico, previo al tratamiento con un oligonucleótido antisentido o al trasplante de células.
Parte B:
- Insuficiencia respiratoria, definida como la necesidad médica de ventilación invasiva o no invasiva durante >6 horas en un periodo de 24 horas, en la selección.
- Necesidad médica de una sonda gástrica de alimentación
- Tratamiento con un fármaco en investigación administrado para el tratamiento de la AME, un dispositivo o un fármaco biológico en un plazo de 30 días antes de la selección o en cualquier momento durante el estudio; tratamiento previo con risdiplam o branaplam o antecedentes de cualquier tratamiento génico, previo al tratamiento con un oligonucleótido antisentido o al trasplante de células

Parte C:
- Participación simultánea y/o administración de nusinersén en otro estudio clínico.

NOTA: Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Parte B AME de aparición infantil:

Cambio desde el inicio en la puntuación total de in Children¿s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND)
Parte A y C:
2) Número de participantes con efectos adversos AA y efectos adversos serios AAG.
3) Número de participantes con cambios desde el inicio en los parámetros analíticos clínicos
4) Número de participantes con cambios desde el inicio en los electrocardiogramas ECG
5) Número de participantes con cambios desde el inicio en los signos vitales
6) cambios desde el inicio en la longitud/altura del cuerpo

Parte C AME de aparición infantil:
7) Cambios desde el inicio en la circunferencia de la cabeza
8) Cambios desde el inicio en la circunferencia del pecho
9) Cambios desde el inicio en la circunferencia del brazo

Parte A y C AME de aparición tardía:
10) Cambio desde el inicio en la longitud del cúbito

Parte A y C:
11) Relación de peso para la edad
12) Relación entre el peso y la longitud

Parte C:
13) Relación de la circunferencia de la cabeza al pecho

Parte A y C:
14) Cambios desde el inicio en los parámetros de coagulación (TTPa)
15) Cambios desde el inicio del tiempo de la protombina (TP)
16) Cambio desde el inicio en la relación internacional normalizada (INR)
17) Cambio en la proteína total en orina
18) Cambio desde el inicio en los resultados de la exploración neurológica
19) La proporción de participantes con un recuento plaquetario posterior al inicio por debajo del límite inferior de la normalidad en al menos 2 mediciones consecutivas
20) La proporción de participantes con un QTcF posterior al inicio >500 ms y un aumento desde el inicio hasta cualquier momento posterior al inicio en el QTcF >60 ms.

VARIABLES SECUNDARIAS Parte B AME de aparición infantil:
1) Proporción de participantes que responden en los hitos motores de la sección 2 de la escala HINE

Parte B y C AME de aparición infantil:
2) Cambio desde el inicio en la puntuación total de los hitos motores de la sección 2 de la escala HINE


Parte B AME de aparición infantil:
3) Tiempo hasta la ventilación permanente
4) Tiempo hasta la muerte (supervivencia general)
Parte A, B y C aparición tardía:
5) Cambio desde el inicio en la puntuación de la escala motora funcional de Hammersmith - Extendida (Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded, HFMSE)
6) Cambio desde el inicio en la puntuación del módulo de miembros superiores revisado (Revised Upper Limb Module, RULM)
7) Número total de nuevos hitos motores de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
8) Cambio desde el inicio en la evaluación de la experiencia del cuidador con enfermedades neuromusculares (ACEND)
9) Cambio desde el inicio en el cuestionario de calidad de vida pediátrica (PedsQL)
Parte B:
10) Incidencia de acontecimientos adversos (AA), incluidos los acontecimientos adversos graves (AAG)
11) Cambios desde el inicio en los parámetros analíticos clínicos
12) Cambios desde el inicio en los electrocardiogramas (ECG)
13) Cambios desde el inicio en las constantes vitales
14) Cambio en los parámetros de crecimiento
Parte B AME de aparición infantil:
15) Cambios desde el inicio en la circunferencia de la cabeza
16) Cambios desde el inicio en la circunferencia del pecho
17) Cambios desde el inicio en la circunferencia del brazo

Parte B AME de aparición tardía:
18) Cambio desde el inicio en la longitud del cúbito

Parte B:
19) Relación de peso para la edad
20) Relación entre el peso y la longitud
21) Relación de la circunferencia de la cabeza al pecho
22) Cambios desde el inicio en los parámetros de coagulación (TTPa)
23) Cambios desde el inicio del tiempo de la protombina (TP)
24) Cambio desde el inicio en la relación internacional normalizada (INR)
25) Cambio en la proteína total en orina
26) Cambio desde el inicio en los resultados de la exploración neurológica
27) La proporción de participantes con un recuento plaquetario posterior al inicio por debajo del límite inferior de la normalidad en al menos 2 mediciones consecutivas
28) La proporción de participantes con un QTcF posterior al inicio >500 ms y un aumento desde el inicio hasta cualquier momento posterior al inicio en el QTcF >60 ms

Parte A, B y C:
29) Número de hospitalizaciones
30) Duración de las hospitalizaciones
31) clínica global del cambio (Clinical Global Impression of Change, CGIC)
32) ¿ Número de acontecimientos respiratorios graves

Parte B AME de aparición infantil:
33) ¿ Proporción de tiempo con ventilación

Parte C AME de aparición infantil:
34) uso de ventilador
Parte A y B:
35) Cambio en la escala de evaluación de la capacidad de deglución para progenitores (Parent Assessment of Swallowing Ability, PASA)
Parte A B y C:
36) Concentraciones en el LCR de nusinersén37) Plasma Levels of Nusinersen

Parte C AME de aparición infantil:
38) Cambio desde el inicio en CHOP-INTEND

Parte C AME aparación tardía
39) Cambio desde el inicio en la distancia de la prueba de marcha de 6 minutos (6-Minute Walk Test, 6MWT)
40) Cambio desde el inicio la prueba de marcha/carrera de 10 metros (10-Meter Walk/Run Test, 10MWR)
41) Cambio desde el inicio en el índice de salud de la atrofia muscular espinal (Spinal Muscular Atrophy ¿ Health, SMA¿HI).

OBJETIVO PRINCIPAL los objetivos principales de este estudio son examinar la eficacia y tolerabilidad de nusinersén administrado por vía intratecal en dosis superiores a participantes con Atrofia muscular espinal (AME) (Parte A y C ) ; Examinar la eficacia clínica de nusinersén administrado por vía intratecal en dosis superiores a participantes con AME, medida por el cambio en la puntuación total de CHOP-INTEND (Parte B).

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio son examinar la eficacia clínica de nusinersén administrado por vía intratecal en dosis superiores a participantes con AME, examinar la farmacocinética FC de nusinersén (LCR y plasma) después de la administración por vía intratecal de nusinersén en dosis superiores a participantes con AME (partes A,B y C) ; Examinar el efecto de nusinersén administrado por vía intratecal en dosis superiores a participantes con AME (Partes A y C); Examinar la seguridad y la tolerabilidad de nusinersén administrado por vía intratecal en dosis superiores a participantes con AME , Examinar el efecto de nusinersén administrado por vía intratecal en dosis superiores en comparación con la dosis actual autorizada en participantes con AME (Parte B).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Parte B AME de aparición infantil:
1) inicio hasta día 183


Parte B AME de aparición infantil:
1) inicio hasta día 183

Parte A y C:
2) Selección hasta día 302
3) Selección hasta día 302
4) Selección hasta día 302
5) Selección hasta día 302
6) Inicio hasta día 302
Parte C AME de aparición infantil:
7) Inicio hasta día 302 302
8) Inicio hasta día 302
9) Inicio hasta día 302

Parte A y C AME de aparición tardía
:
10) Inicio hasta día 302

Parte A y C:
11) Inicio hasta día 302
12) Inicio hasta día 302

Parte C:
13) Inicio hasta día 302
Parte A y C:
14) Inicio hasta día 269
15) Inicio hasta día 269
16) Inicio hasta día 269
17) Inicio hasta día 269
18) Inicio hasta día 302
19) Inicio hasta día 302
20) Inicio hasta día 302.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Día 302

2) Inicio hasta el día 302

3) y 4) selección hasta el día 302

5) a 9) inicio hasta el día 302


10) y 11) selección hasta el día 302.

JUSTIFICACION El objetivo principal de este estudio es comprobar si los pacientes se benefician más del tratamiento con SPINRAZA cuando se administra en dosis más altas y con menos frecuencia que la dosis y el horario de dosificación aprobados.
El estudio también examinará la seguridad y la tolerancia de este tratamiento con SPINRAZA y si mejora la calidad de vida. Además, se medirán los niveles de SPINRAZA en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo, incluyendo la observación de los biomarcadores y la forma en que el sistema inmunológico reacciona al tratamiento. Hasta 152 niños y adultos con atrofia muscular espinal (AME) participarán en este estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 100.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 06/05/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 06/05/2020. FECHA DICTAMEN 09/04/2020. FECHA INICIO PREVISTA 20/05/2020. FECHA INICIO REAL 22/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Biogen Idec Research Limited. DOMICILIO PROMOTOR Innovation House, 70 Norden Road SL6 4AY Maidenhead. PERSONA DE CONTACTO Biogen Idec Research Limited - Medical Director. TELÉFONO +34 91 310 71 10. FAX . FINANCIADOR Biogen Idec Research Limited. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: FUNDACIÓ HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: NUSINERSEN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Nusinersen. CÓDIGO ISIS 396443, BIIB058. DETALLE 302 days. PRINCIPIOS ACTIVOS NUSINERSEN. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Nusinersen

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Spinraza. DETALLE 302 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Nusinersen. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.