Estudio de MK-4280 en monoterapia y en combinación con Pembrolizumab (MK-3475) en adultos con tumores sólidos avanzados.

Fecha: 2017-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001464-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de MK-4280 en monoterapia y en combinación con Pembrolizumab (MK-3475) en adultos con tumores sólidos avanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 1 de MK-4280 en monoterapia y en combinación con pembrolizumab en sujetos con tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos avanzados.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Parte A: Tener un tumor sólido metastásico confirmado por histología o citología para el que no exista tratamiento disponible que pueda reportar beneficios clínicos.
Parte B: Tener uno de los cinco tipos siguientes de tumores confirmados por histología o citología:
a. Carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico antes de recibir quimioterapia con platino o después de mostrar progresión con ella. Los sujetos que tengan tumores con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) deberán presentar progresión de la enfermedad con un tratamiento aprobado por la FDA.
i. En la primera cohorte (20 sujetos), los sujetos deberán haber presentado progresión con un tratamiento anti PD 1/PD-L1 previo.
ii. En la segunda cohorte (40 sujetos), los sujetos no podrán haber recibido un tratamiento anti PD 1/PD-L1 previo.
b. Cáncer epidermoide de cabeza y cuello (CECC) que se considera incurable con tratamientos locales. Los sujetos deberán haber presentado progresión después de recibir tratamiento sistémico con platino. Se permite el tratamiento sistémico administrado como parte de un tratamiento multimodal para la enfermedad localmente avanzada. Las localizaciones elegibles del tumor primario son orofaringe, cavidad bucal, hipofaringe y laringe. Los sujetos no podrán tener un foco tumoral primario de nasofaringe (cualquier histología) y no podrán haber recibido un tratamiento anti-PD 1/PD L1 previo.
c. Carcinoma renal (CR) con componente de células claras, con o sin características sarcomatoideas, localmente avanzado/metastásico (es decir, CR en estadio IV según el American Joint Committee on Cancer) o recurrente.
Los sujetos deberán haber presentado progresión tras recibir tratamiento con al menos un inhibidor de la tirosina quinasa de referencia o cabozantinib, pero no podrán haber recibido un tratamiento anti-PD 1/PD L1 ni quimioterapia sistémica con anterioridad.
d. Cáncer gástrico que se considera irresecable y que ha sido tratado, y ha mostrado progresión, con al menos una pauta de quimioterapia o un tratamiento aprobado dirigido contra HER2/neu (en caso de ser HER2/neu positivo) previo. En ambos casos, los sujetos no podrán haber recibido un tratamiento anti-PD 1/PD L1 previo.
e. Cáncer colorrectal (CCR) con origen en el colon o recto que es irresecable localmente avanzado o metastásico (es decir, en estadio IV) y que ha sido tratado, y ha mostrado progresión, con todos los tratamientos de referencia disponibles, como fluoropiridimina, oxaliplatino e irinotecán, pero que no ha sido tratado previamente con un tratamiento anti-PD 1/PD L1.
2. Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios irRECIST 1.1.
3. Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
4. Presentar un estado funcional de 0 o 1 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice 12.4).
5. Presentar una función orgánica adecuada, según se define en el protocolo.
6. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
7. Las mujeres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
8. Los varones con una pareja en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los varones con parejas embarazadas deberán comprometerse a utilizar preservativo; no será necesario que la pareja embarazada utilice otro método anticonceptivo.
9. Acceder voluntariamente a participar otorgando su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento o asentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
10. Remitir una muestra tumoral basal evaluable para análisis de PD-L1 (o una muestra tumoral de obtención reciente o de archivo) según se especifica en el manual de procedimientos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Ha recibido quimioterapia, radioterapia o tratamiento antineoplásico biológico en las cuatro semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio o no se ha recuperado hasta un grado 0 o 1 de los CTCAE de AA debidos a tratamientos oncológicos administrados más de cuatro semanas antes (se incluyen sujetos que han recibido un tratamiento inmunomodulador previo y tienen acontecimientos adversos relacionados con la inmunidad [AAri] residuales). Los sujetos que estén recibiendo hormonoterapia de reposición por AAri endocrinos no quedarán excluidos de participar en este estudio. Podrán participar sujetos con neuropatía de grado 2 o inferior.
2. Está participando activamente y recibiendo el tratamiento del estudio, ha participado en un estudio de un fármaco en investigación y ha recibido el tratamiento del estudio o ha utilizado un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Ha recibido tratamiento previo con otro fármaco que actúa sobre el receptor LAG-3.
4. Ha recibido tratamiento previo con un inmunomodulador (por ejemplo, fármaco anti-PD 1/PD L1 o anti-CTLA-4) y suspendió ese tratamiento por AAri de grado 3 o superior.
5. Está previsto que precise cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico durante el estudio.
6. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento crónico con esteroides sistémicos en dosis superiores a las de reposición o cualquier otra forma de medicación inmunodepresora. No se excluirá del estudio a los sujetos (por ejemplo, con asma) que precisen un uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides.
7. Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna previa, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo, sin signos de neoplasia maligna durante cinco años.
8. Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Ha tenido una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal.
10. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa o tiene antecedentes documentados de una enfermedad autoinmunitaria, excepto vitíligo y asma/atopía infantil resuelta. El tratamiento de reposición (es decir, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
11. Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento.
12. Tiene una neumonitis no infecciosa activa.
13. Ha recibido un trasplante previo de células madre o de médula ósea.
14. Tiene antecedentes o da positivo en un cribado de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH-1 o 2) o presenta una hepatitis B crónica activa o aguda (por ejemplo, reactividad al antígeno de superficie del virus de la hepatitis [HBsAg]) o hepatitis C (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del virus de la hepatitis C [VHC]).
15. Tiene antecedentes o signos actuales de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación del sujeto durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
16. Presenta un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
17. Es consumidor regular, según el criterio del investigador (incluido el ¿uso recreativo¿), de drogas ilícitas o tiene antecedentes recientes (en el último año) de abuso de sustancias (incluido alcohol), en el momento de firmar el consentimiento informado.
18. Presenta ascitis o derrame pleural sintomático. Podrán participar sujetos que se encuentren clínicamente estables tras recibir tratamiento por estos procesos (como toracocentesis o paracentesis terapéuticas). En los sujetos que reciban pembrolizumab: presenta una neumopatía intersticial o tiene antecedentes de neumonitis con necesidad de glucocorticoides por vía oral o intravenosa como parte del tratamiento.
19. Está embarazada o en período de lactancia, o tiene previsto concebir o engendrar hijos durante el período previsto del estudio.
20. Presenta una cardiopatía clínicamente significativa que afecta a las actividades normales
21. Se ha sometido a una intervención de cirugía mayor en las cuatro últimas semanas
Leer resto en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal de seguridad es la toxicidad limitante de la dosis. La seguridad será monitorizada mediante la revisión acumulada de datos durante el ensayo. Se resumirá las toxicidades y grados que experimenten los sujetos que hayan recibido tratamiento, incluido efectos adversos y efectos adversos graves. Otras medidas de seguridad evaluadas en todas las partes del estudio incluye evaluaciones analíticas de seguridad, ECG, constantes vitales y exploraciones físicas.

VARIABLES SECUNDARIAS -Definir el perfil farmacocinético (FC) de MK-4280 en monoterapia y en combinación con pembrolizumab; Definir el perfil farmacocinético de pembrolizumab en combinación con MK-4280.
-Evaluar la tasa de respuestas objetivas (TRO), determinada conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación del investigador.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Determinar la seguridad y la tolerabilidad de MK-4280 en monoterapia (en los sujetos del grupo 1 de la parte A), así como la dosis máxima tolerada (DMT) o dosis máxima administrada (DMA).
2. Determinar la seguridad y la tolerabilidad de MK-4280 en combinación con pembrolizumab (en los sujetos del grupo 2 de la parte A y los de la parte B), así como una dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) preliminar de tratamiento combinado.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Definir el perfil farmacocinético (FC) de MK-4280 en todos los sujetos que reciban MK-4280 en monoterapia y en combinación con pembrolizumab.
2. Definir el perfil farmacocinético de pembrolizumab en todos los sujetos que reciban pembrolizumab en combinación con MK-4280.
3. Evaluar la tasa de respuestas objetivas (TRO), determinada conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación del investigador, de MK-4280 en combinación con pembrolizumab administrado en la DRF2 en cada cohorte tumoral por separado.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN ECG en visita de selección, en las 72 horas del Día 1 en ciclos 1-4, antes y 30 minutos después del final de la infusión de MK-4280 en ciclos 1-4 y visita de seguimiento de seguridad. Constantes vitales completas en visita de selección, el día 1 de ciclos 1-4, antes de la administración y 2/4/ 6 horas después del comienzo de la infusión de MK 4280. El Perfil Bioquímico y el Hemograma completo en visita de selección, en las 72 horas del día 1 de infusión, en el día 1 de los ciclos 1-4 deberá repetirse 4 horas después del comienzo de la infusión, el investigador o la persona designada tendrá que revisar los resultados del hemograma y el perfil bioquímico. A partir del ciclo 5, se obtendrá las constantes vitales, hemograma completo y un perfil bioquímico antes de la administración el día 1.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Muestras PK (predosis) de MK3475 y MK4280 en las 24 h previas al inicio de la infusión Día 1 en ciclos 1-4-6 y 8 y después cada 4 ciclos
Muestras PK (post dosis) de MK3475 y MK4280, Día 1 de ciclos 1-4-6 y 8 al final de la infusión de MK4280 y 2h después inicio de la infusión de MK4280. Adicionalmente muestras PK postdosis de MK4280 y MK3475 en Ciclos 1-4 recogidas en Días 2,3, entre día 5-8 y Día 15. Se deben recoger muestras PK entre los días 5-8 y después de cada 4 ciclos, en visita de discontinuación y en visita de seguimiento de seguridad. Muestras de PK de MK3475 después de la infusión con MK3475
Evaluar la tasa de respuestas objetivas (TRO), determinada conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación del investigador, en selección y cada 9 semanas tras la primera dosis.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 280.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/08/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 25/08/2017. FECHA DICTAMEN 04/08/2017. FECHA INICIO PREVISTA 25/07/2017. FECHA INICIO REAL 15/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 28/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive- P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad Central de Ensayos Clinicos.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE up to 35 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: MK-4280

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MK-4280. DETALLE up to 35 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-4280. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.