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Estudio fase I/II, multicéntrico, abierto, para evaluar la seguridad, eficacia y farmacocinética de lurbinectedina (PM01183) en combinación con pembrolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante (estudio LUPER).

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002261-35.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de Lurbinectedina en combinación con Pembrolizumab en pacientes con cáncer de pulmón microcítico recidivante.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase I/II, multicéntrico, abierto, para evaluar la seguridad, eficacia y farmacocinética de lurbinectedina (PM01183) en combinación con pembrolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante (estudio LUPER).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón microcítico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón microcítico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los participantes únicamente son elegibles para ser incluidos en este estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
1. Se incluirá en este estudio a participantes de ambos sexos mayores de 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con un diagnóstico histológicamente confirmado de CPCP y cuya enfermedad haya progresado después de una pauta basada en quimioterapia de primera línea.
2. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última terapia contra el cáncer.
3. Hombres participantes: los hombres que participen deberán aceptar utilizar un anticonceptivo como se detalla en el anexo 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, y abstenerse de donar esperma durante este período.
4. Mujeres participantes: las mujeres serán elegibles para participar si no están embarazadas (véase el Anexo 3), ni en período de lactancia, y si se cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No se trata de una mujer en edad fértil (MEF) tal y como se define en anexo 3 O b.) Se trata de una MEF que acepte aplicar las medidas anticonceptivas de anexo 3 durante el período de tratamiento y durante al menos los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
5. El participante (o su representante legal, si corresponde) da su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
6. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral archivada o una biopsia de una lesión tumoral con aguja gruesa o excisional recién obtenida y que no haya sido irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados en formalina y embebidos en parafina (FFPE) a las láminas. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
Nota: si se presentan láminas cortadas sin teñir, las láminas recién cortadas deberán enviarse al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días a partir de la fecha en que se corten las láminas.
7. Presentar un estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de PS del ECOG debe realizarse durante los 7 días anteriores a la fecha de asignación/aleatorización.
8. Presentar una función orgánica adecuada según se define en la tabla siguiente (Tabla 1)* Consultar Resumen Protocolo, páginas 15 y 16. Las muestras deben recogerse durante los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
9. Recuperación a grado CTCAE del NCI ¿1 o al valor basal de cualquier AA derivado de un tratamiento previo (excluyendo alopecia o toxicidad cutánea o neuropatía sensorial periférica o astenia, todos ellos de grado ¿2 o anomalía electrolítica corregible con suplementación).
10. Los pacientes incluidos en la cohorte de expansión en la DR (fase I) y todos los pacientes incluidos en la fase II deben tener:
a) Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1. y
b) progresión documentada de la enfermedad durante o inmediatamente después del último tratamiento de acuerdo con cualquiera de los criterios antes mencionados.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Una MEF con una prueba de embarazo positiva en orina durante las 72 horas anteriores a la asignación
2. Haber recibido tratamiento previo con o exposición a: PM01183; Radioinmunoconjugados;Tratamiento con células T u otros tratamientos celulares o biológicos;Vacunas antitumorales experimentales; tratamientos dirigidos a las vías de coestimulación de células T o de puntos de control inmunitario, como anticuerpos antiPD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, incluyendo ipilimumab;
u otros medicamentos dirigidos específicamente a las células T.
3. Haber recibido radioterapia previa durante las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
4. Haber recibido radioterapia en más del 35 % de la médula ósea.
5. Tener antecedentes de trasplante de médula ósea o células madre y trasplante alogénico.
6. Tener necesidad inminente de RT (p. ej., metástasis ósea dolorosa o riesgo de compresión de la médula espinal).
7. Haber recibido una vacuna viva durante los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Tener alguna de las siguientes enfermedades o condiciones concomitantes:
a) Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o cardiopatía valvular clínicamente significativa durante el último año.
b) Arritmia sintomática o cualquier arritmia no controlada que requiera tratamiento continuo.
c) Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa según la TC de tórax en la selección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis), siempre y cuando sea asintomática y no se necesiten esteroides.
d) Antecedentes de síndrome paraneoplásico neurológico activo.
e) Miopatía o cualquier situación clínica que cause un aumento significativo y persistente de la CPK (>2,5 x LSN en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana
de diferencia).
f) Limitación de la capacidad del paciente de cumplir con el protocolo de tratamiento o seguimiento.
g) Cualquier otra enfermedad mayor que, según el criterio del investigador, aumentará considerablemente el riesgo de la participación del paciente en este estudio
9. Presentar un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor durante los 7 días anteriores a la
primera dosis del fármaco del estudio
10. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico durante los dos años anteriores
11. Tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya requerido esteroides o padecer neumonitis actualmente.
12. Tener una infección activa que requiera tratamiento sistémico.
13. Tener antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Tener antecedentes de infección activa por el virus de la hepatitis B (definido como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa por el virus de la hepatitis C (definido como ARN del VHC). Nota: no se requiere ninguna prueba de hepatitis B y hepatitis C a menos que así lo exija la autoridad sanitaria local.
15. Tener antecedentes de tuberculosis activa (Mycobacterium tuberculosis).
16. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, tratamiento o anomalía de laboratorio que pudiera confundir los resultados del estudio, interferir en la participación del sujeto durante todo el estudio, o que el investigador a cargo del tratamiento considere
que al sujeto no le conviene participar
17. Tener trastornos psiquiátricos o trastornos por abuso s que pudieran interferir en el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
18. Estar embarazada o en periodo de lactancia, o prever concebir o engendrar hijos durante el periodo previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES Fase I
Determinación de MDT y DR:
¿ La Maxima dosis Tolerada (MDT) será el nivel de dosis más bajo explorado durante la escalada de la dosis en el que uno de tres pacientes evaluables desarrollan una Toxicidad limitante de dosis (TLD) en el ciclo 1.
¿ La Dosis recomendada (DR) será el nivel de dosis más alto explorado en el que uno de tres pacientes evaluables desarrollan una Toxicidad limitante de dosis (TLD) en el ciclo 1.
Si las TLDs de la combinación PM01183 y pembrolizumab sin profilaxis con G-CSF están relacionadas exclusivamente con la neutropenia, la MDT y la DR también se determinarán con la profilaxis primaria con G-CSF.

Toxicidades limitantes de la dosis:
Las TLDs se definen como cualquier evento adverso y anomalías de laboratorio relacionadas con el tratamiento en estudio durante el primer ciclo de tratamiento y el cumplimiento de al menos uno de los criterios descritos a continuación:

. Neutropenia Grado 4 (recuento absoluto de neutrofilos (RAN) <0.5 x 109/L) de más de 3 dias.

. Neutropenia Grado 3 - RAN 0.5-1.0 x 109/L) de más de 7 dias.

. Neutropenia febril o cualquier duración de sepsis neutropénica

. Trombocitopenia de Grado 4 (plaquetas <25 x 109/L) o Grado 3 con cualquier episodio de sangrado mayor que requiera una tranfusión de plaquetas.

. Aumento de alanina aminotransferasa (ALT) y/o Aspartato Aminotransferasa (AST) de Grado 4 y/o aumento en Grado 3 con duración de más de 14 días

. Aumento de grado 2 o mayor de ALT o AST y con un incremento de bilirubina total de ¿2.0 x Limite superior Normal y con una Fosfatasa Alcalina normal.

. Cualquier otro EA no hematológico de grado 3 o 4 que sea sospechoso de estar relacionado con los fármaco(s) del estudio excepto nauseas /vómitos (a no ser que el paciente esté recibiendo un régimen antiemético óptimo), reacciones de hipersensibilidad, extravasaciones, astenia grado 3 con duración de menos de una semana, y anomalías bioquímicas aisladas clínicamente no relevantes (eg. Aumento aislado de la GGT.) En cualquier caso, la relevancia clínica debe ser discutida entre los miembros del Comité de Dirección Científica, tal y como se define en la sección 8.4 del protocolo, y también con Pharma Mar y MSD.





Fase II

El objetivo principal de esta etapa es evaluar la actividad antitumoral de PM01183 combinada con pembrolizumab en términos de tasa global de respuesta (TGR o ORR), definida como el porcentaje de pacientes evaluables con una respuesta confirmada, ya sea completa (RC) o parcial (RP).

La TGR o ORR se evaluará utilizando el RECIST 1.1 en un conjunto de lesiones medibles identificadas al inicio del estudio como lesiones objetivo o como lesiones no objetivo (si las hay), y se seguirá hasta la progresión de la enfermedad (PE) mediante un método apropiado (p. Ej., Tomografía computarizada helicoidal [TC]) exploración, resonancia magnética [MR]).

La evaluación radiológica del tumor se realizará al inicio del estudio y cada 2 ciclos desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la evidencia de PE. Si se observa una respuesta objetiva, de acuerdo con RECIST 1.1, debe confirmarse por el mismo método al menos 4 semanas después de la fecha de la primera documentación de respuesta.

La fecha de respuesta, la fecha de PE radiológica o clínica y la fecha de fallecimiento se registrarán y documentarán, según corresponda.

VARIABLES SECUNDARIAS En ambas etapas:
Seguridad:Los pacientes serán evaluados por seguridad si han recibido al menos una infusión parcial de PM01183. Los EAs se calificarán de acuerdo con el NCI-CTCAE v.5. Adicionalmente, el cumplimiento del tratamiento y, en particular requisitos de reducción de dosis, dosis omitidas y / o retrasos del ciclo debido a EAs , será descrito.
Eficacia:La actividad antitumoral preliminar en la fase I se evaluará de acuerdo con el RECIST 1.1 (y el iRECIST 1.1, cuando corresponda) al menos 6 semanas después del inicio del tratamiento en todos los pacientes con enfermedad medible.
Durante la expansión en la dosis recomendada (DR) en la etapa de fase II, también se evaluará la actividad antitumoral de acuerdo con el RECIST 1.1 (y el iRECIST 1.1, cuando corresponda) tal y como se describe más arriba.

En ambas etapas, un paciente evaluable para eficacia debe haber recibido al menos un ciclo completo (incluyendo el período observacional) y debe haber tenido al menos una evaluación tumoral según RECIST 1.1, excepto si la falta de evaluabilidad se debe al fracaso del tratamiento, como los relacionados con el tratamiento EAs, muerte o una temprana inequívoca PE fuera del sistema nervioso central (SNC).
Farmacocinética:los parámetros de Farmacocinética (PK) se evaluarán en plasma mediante métodos estándar no compartimentados (se puede realizar un modelado compartimentado si es apropiado).
Farmacogenética: se recogerá una muestra de sangre en cualquier momento durante el ensayo (aunque es preferible justo antes del inicio del tratamiento en el Ciclo 1 junto con la primera muestra de PK) para analizar ADN de línea germinal para la presencia o ausencia de mutaciones o polimorfismos en genes relevantes para el metabolismo y / o transporte de PM01183 que puede ayudar a explicar la variabilidad individual en los principales parámetros PK.
Farmacogenómica: este análisis exploratorio se realizará si hay evidencia de beneficio clínico en la cohorte de pacientes con muestras disponibles para análisis de Farmacogenómica (PGx). El status mutacional de los factores involucrados en los mecanismos de reparación del ADN, o relacionados con el mecanismo de acción de PM01183 o pembrolizumab, se evaluará a partir de la disponibilidad de previas muestras de tejido tumoral incluidas en parafina obtenidas en el momento del diagnóstico o recaída. ARNm y / o los niveles de expresión de proteínas de estos factores también podrían analizarse, si es relevante. Potencialmente se analizará también la secuenciación completa del exoma. Su correlación con la respuesta clínica y resultado después del tratamiento será evaluado.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase I:
(1) Objetivo: determinar la DMT y la dosis recomendada para la fase II (DR) de PM01183 en combinación con pembrolizumab en pacientes con CPCP recidivante.

Fase II:
(1) Objetivo: evaluar la eficacia de PM01183 en combinación con pembrolizumab en cuanto a TGR, según RECIST 1.1 en pacientes con CPCP recidivante.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase I
1)obtener información preliminar sobre la actividad antitumoral clínica de esta combinación en pacientes con CPCP recidivante
2)determinar la DMT y la DR de PM01183 en combinación con pembrolizumab con profilaxis primaria obligatoria con G-CSF en pacientes con CPCP recidivante (si las TLD de esta combinación están exclusivamente relacionadas con neutropenia)
Fase II
1)continuar caracterizando la actividad antitumoral de esta combinación según RECIST 1.1 en cuanto a:TGR o enfermedad estable que dure más de 3 meses;DR;SLP;SG.
Ambas fases:
1)caracterizar perfil de seguridad y viabilidad de PM01183 en combinación con pembrolizumab en pacientes con CPCP recidivante
2)caracterizar la PK en plasma de PM01183 en esta combinación y detectar las interacciones fármaco-fármaco importantes de PK
3)realizar un análisis PGt
4)realizar un análisis PGx en muestras tumorales de pacientes expuestos a PM01183 y pembrolizumab para evaluar marcadores potenciales de respuesta o resistencia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Periodo Fase 1: Hasta que DMT y DR se hayan definido.

Periodo Fase 2:Desde la randomización hasta progresión de la enfermedad.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde la randomización hasta progresión de la enfermedad.

JUSTIFICACION LUPER es un estudio fase I/II, abierto donde el objetivo principal durante la fase I es determinar la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para la fase II de PM01183 en combinación con pembrolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante. El objetivo principal durante la fase II, es evaluar su eficacia de Lurbinectedina (PM01183) en combinación con pembrolizumab en cuanto a TRG, según RECIST 1.1 en pacientes con CPCP recidivante.

Los pacientes elegibles serán asignados al único brazo de tratamiento experimental: de Lurbinectedina (PM01183) (en dosis variable durante la fase I y en la dosis recomendada durante la fase II) en combinación con una dosis fija de pembrolizumab de 200mg.

El promotor proporcionara¿ la medicación del estudio: PM01183 (Lurbinectedina) y Pembrolizumab. Actualmente los medicamentos no se encuentran autorizados para esta indicación.

Esta previsto que se incluyan aproximadamente 12 pacientes en la fase I y 30 pacientes en la fase II.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 03/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 03/03/2020. FECHA DICTAMEN 18/02/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/03/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Dr.Antonio Calles Blanco. DOMICILIO PROMOTOR Hospital Gral.Universitario Gregorio Marañón C/Dr.Esquerdo 46 28007 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Medica Scientia Innovation Research (MedSIR) - Operations Unit. TELÉFONO 34 93 2214135. FAX . FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme de España S.A , Pharma Mar S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 03/03/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 03/03/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 03/03/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK3475). NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 2 years (35 cycles). PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC18 - PEMBROLIZUMAB.

MEDICAMENTO 2: LURBINECTEDIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lurbinectedin. CÓDIGO PM01183. DETALLE Until progression disease. PRINCIPIOS ACTIVOS LURBINECTEDIN. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 3: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Maximum treatment period with Pembrolizumab is 35 dose administrations (aproximately two years). PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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