Estudio de los fármacos MLN0128 y MLN0128 + MLN1117 en comparación con Everolimus en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales metastásico.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002133-22.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de los fármacos MLN0128 y MLN0128 + MLN1117 en comparación con Everolimus en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales metastásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto en fase II para evaluar la eficacia y la seguridad de MLN0128 en monoterapia y la combinación de MLN0128 + MLN1117 en comparación con everolimus en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma renal de células claras avanzado o metastásico que ha progresado con tratamiento dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular.

INDICACIÓN PÚBLICA carcinoma renal.

INDICACIÓN CIENTÍFICA carcinoma renal de células claras metastásico (CRCcm).

CRITERIOS INCLUSIÓN Cada paciente debe cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para ser inscrito en el estudio.
1. Pacientes varones o mujeres de 18 años de edad o mayores.
2. Carcinoma de células renales con componente de células claras avanzado o metastásico confirmado histológicamente.
3. Evidencia de que el carcinoma de células renales es avanzado o metastásico.
4. . Pruebas radiológicas de progresión de la enfermedad (según los RECIST, versión 1.1), ya sea durante el tratamiento o en los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento dirigido contra el VEGF, que deberá ser el tratamiento más reciente antes de la inscripción en este estudio.
5. Al menos 1 línea anterior de tratamiento sistémico. Se acepta la exposición a más de 1 línea de tratamiento dirigido contra el VEGF pero no más de 4. Se acepta que los pacientes también hayan recibido tratamientos anteriores con interferón, IL-2 u otro tipo de fármacos experimentales, pero no con agentes dirigidos a PI3K, AKT o mTOR.
6. Estado general de Karnofsky (EGK) ?70 % (véase el apéndice D).
7. Esperanza de vida ?3 meses.
8. Mujeres que:
- Sean posmenopáusicas al menos desde 1 año antes de la visita de selección o hayan sido esterilizadas quirúrgicamenteo si están en edad fértil, acepten el uso de 2 métodos anticonceptivos eficaces al mismo tiempo desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado y hasta 90 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio o acepten la práctica de una abstinencia verdadera, si ello es compatible con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [por ejemplo, los métodos del calendario, de la ovulación, los sintotérmicos o los de postovulación] y la interrupción del coito no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. Condones femeninos y masculinos no deben usarse en conjunto).
Hombres, aunque hayan sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de someterse a una vasectomía), que:
- Acepten utilizar métodos anticonceptivos eficaces de barrera durante todo el periodo de tratamiento del estudio y durante los 120 días y durante los 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (o más, según lo dispuesto por el etiquetado locales [por ejemplo, USPI, RCP, etc.]) o acepten la práctica de una abstinencia verdadera, si ello es compatible con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [por ejemplo, los métodos del calendario, de la ovulación, los sintotérmicos o los de postovulación para la pareja de sexo femenino y la interrupción del coito no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. Condones femeninos y masculinos no deben usarse en conjunto).
-Acepten no donar esperma durante el transcurso de este estudio o 120 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio.
9.Acceso venoso adecuado para la extracción de muestras de sangre necesarias para el estudio.
10.Los valores analíticos en el momento de la selección deben cumplir los requisitos siguientes:
? Recuento absoluto de neutrófilos ?2000/?l y número de trombocitos ?100 000/?l.
? Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ?2,5? veces el límite superior de la normalidad (LSN).
? Bilirrubina total ?1,5?LSN.
? Aclaramiento de creatinina estimado según Cockcroft-Gault ?40 ml/min/1,73 m2 (véase el apéndice E).
? Glucohemoglobina (HbA1c) <7,0 %, glucosa sérica en ayunas ?130 mg/dl y triglicéridos en ayunas ?300 mg/dl.
10. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) dentro del porcentaje de 5 puntos absolutos del valor considerado normal por la institución, cuando se determina mediante ecocardiografía (ECO) o exploración mediante ventriculografía isotópica (MUGA), en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (p. ej., si el valor institucional normal es del 50 %, un paciente con una FEVI de incluso el 45 % seguiría siendo apto).
11. Un mínimo de 14 días transcurridos desde la finalización del anterior tratamiento sistémico dirigido contra el VEGF (esto es, sunitinib, pazopanib, axitinib o sorafenib), radioterapia o intervención quirúrgica, con resolución de toda la toxicidad relacionada con el tratamiento (excepto la alopecia y el hipotiroidismo) ya sea a grado 0 o 1 (CTCAA del NCI, versión 4.03) o al valor inicial.
12. Un mínimo de 21 días transcurridos desde la última dosis de bevacizumab, otros anticuerpos o interferón.
13. El consentimiento voluntario por escrito debe otorgarse antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio distinto de la atención médica estándar, siendo consciente de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No deben inscribirse en el estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión.
1. Metástasis del sistema nervioso central (SNC).
2. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como neumopatías no controladas, enfermedad del SNC activa, infección activa u otras enfermedades que pudieran comprometer la participación del paciente en el estudio.
3. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
4. Resultado positivo conocido del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o infección conocida o sospechada de hepatitis C activa.
5. Tratamiento con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 o CYP2C19 en la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Manifestaciones de malabsorción como consecuencia de intervenciones quirúrgicas gastrointestinales (GI) anteriores, enfermedades GI o por motivos desconocidos que puedan alterar la absorción de everolimus, MLN0128 o MLN1117. También se excluyen los pacientes con estomas intestinales.
7. Mujeres que están en periodo de lactancia o embarazadas.
8. Antecedentes de cualquiera de las siguientes circunstancias en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio:
- Acontecimiento miocárdico isquémico, incluidos angina que requiera tratamiento y procedimientos de revascularización arterial.
- Acontecimiento cerebrovascular isquémico, incluidos accidente isquémico transitorio y procedimientos de revascularización arterial.
- Necesidad de apoyo inotrópico (excluida la digoxina) o arritmia cardíaca (no controlada) grave (incluyendo fibrilación o aleteo auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular).
-Colocación de un marcapasos para el control del ritmo cardíaco.
- Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la Asociación Cardiológica de Nueva York (New York Heart Association) (véase el apéndice G).
- Embolia pulmonar.
9. Enfermedad cardiovascular o neumopatía activa significativa, lo que incluye:
- Hipertensión no controlada (tensión arterial sistólica >160 mm Hg; tensión arterial diastólica >95 mm Hg). Se permite el uso de antihipertensores para controlar la hipertensión antes del día 1 del - - - Hipertensión pulmonar.
- Asma no controlada o saturación de oxígeno <90 % según gasometría arterial o pulsioximetría en aire ambiente.
- Valvulopatía significativa, regurgitación o estenosis importante según diagnóstico por la imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de valvuloplastia.
- Bradicardia (sintomática) médicamente significativa.
- Antecedentes de arritmia que requiso la colocación de un desfibrilador cardíaco implantable.
- Prolongación al inicio del intervalo QT corregido según la frecuencia (QTc; p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >480 ms, antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes).
10. Diagnóstico o tratamiento para otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna con algún indicio de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel distinto del melanoma, carcinoma de vejiga superficial, de próstata de riesgo bajo en observación o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
11. Tratamiento anterior con fármacos dirigidos a PI3K, AKT o mTOR. También se excluyen los pacientes con hipersensibilidad conocida a los derivados de rapamicina o everolimus.
12. Cualquier enfermedad clínica o psiquiátrica grave que pudiese, en opinión del investigador, interferir en la finalización del tratamiento conforme a este protocolo.
13. Pacientes que requieran el uso diario o crónico de inhibidores de la bomba de protones (IBP) o que hayan tomado IBP en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la SLP (supervivencia libre de progresión).

VARIABLES SECUNDARIAS Los objetivos secundarios son:
1) El número y el porcentaje de pacientes con eventos adversos emergentes del tratamiento.
2) supervivencia general [SG]
3) el tiempo transcurrido hasta la progresión [TTP]
4) la tasa de respuesta objetiva [(TRO)definida como respuesta completa (RC)+ respuesta parcial (RP)] por
Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] Versión 1.1
5) la tasa de beneficio clínico [(TBC) definida como RC+RP+ enfermedad estable].

OBJETIVO PRINCIPAL - Comparar la eficacia de MLN0128 en monoterapia frente a la de everolimus en monoterapia en pacientes con CCRccm.
- Comparar la eficacia de la combinación de MLN0128 + MLN1117 frente a la del everolimus en monoterapia en pacientes con CCRccm.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios del estudio son:
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MLN0128 y MLN0128 + MLN1117.
- Comparar la eficacia de la combinación de MLN0128 + MLN1117 frente a la de MLN0128 en monoterapia en pacientes con CCRccm.
- Evaluar la eficacia (criterios de valoración distintos a la SSP, como la supervivencia general [SG], el tiempo transcurrido hasta la progresión [TTP], la tasa de respuesta objetiva [TRO] y la tasa de beneficio clínico [TBC]) en los 3 grupos de tratamiento.
- Recoger datos de concentración plasmática y tiempo con muestreo FC aislado que contribuya a futuros análisis FC poblacionales.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La SG se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte. Los pacientes cuya muerte no se haya documentado en el momento del análisis serán censurados en la última fecha en la que se haya sabido por última vez que estaban vivos.
El análisis final de las comparaciones por pares de la SLP entre MLN0128 y everolimus y entre la combinación de MLN0128 + MLN1117 y everolimus se producirá aproximadamente 6 meses después de que el último paciente sea aleatorizado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Los eventos adversos graves se registrarán a la firma del formulario de consentimiento informado dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
2)La supervivencia general se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte.
3)La tasa de respuesta global se define como la proporción de pacientes que alcanzan una RC o RP como mejor respuesta. La TBC se define como la proporción de pacientes que logran una RC, RP o EE como mejor respuesta.

JUSTIFICACION Este estudio evaluará la eficacia y seguridad de un solo agente MLN0128 y la combinación de MLN0128 + MLN1117 en comparación con everolimus para el tratamiento de pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado o metastásico que han progresado con tratamiento dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular.
Los medicamentos están siendo probados en este estudio se llaman MLN0128 y MLN1117 y se está probando para el tratamiento de las personas que tienen carcinoma renal de células claras. El estudio reclutará a aproximadamente 189 participantes. Los participantes serán asignados de forma aleatoria (al azar, como lanzar una moneda) a uno de tres grupos de tratamiento.
Este ensayo multicéntrico se llevará a cabo en todo el mundo. El tiempo total para participar en este estudio es de 2 años después de que se asigne al azar el último participante, o cuando el último participante interrumpa el tratamiento del estudio (aproximadamente 3 años). Los participantes harán múltiples visitas a la clínica que incluye una visita de seguimiento de 30 a 40 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio o antes del inicio de la terapia contra el cáncer posterior a la evaluación de la seguridad. Se les hará entonces a los participantes un seguimiento para evaluar la progresión y la supervivencia global.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 189.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 29/05/2016. FECHA DICTAMEN 02/05/2016. FECHA INICIO REAL 10/08/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Millenium Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 40 Landsdowne St 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Drug Information Call Center. TELÉFONO +34 900 811 335. FAX 001 800 881-6092. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 18/04/2017.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 18/04/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 18/04/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI. LOCALIDAD CENTRO LUGO. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 18/04/2017.

CENTRO 10: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 18/04/2017.

CENTRO 11: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica.

CENTRO 12: HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DE JEREZ DE LA FRONTERA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DE JEREZ DE LA FRONTERA. LOCALIDAD CENTRO Jerez de la Frontera. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Urología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: SAPANISERTIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MLN0128. CÓDIGO INK128; TAK-228. DETALLE 24 months or until disease progression. If after
discussion between the investigator and sponsor it is
determined that a patient would derive benefit, the patient
may continue treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS SAPANISERTIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: SAPANISERTIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MLN0128. CÓDIGO INK128;TAK-228. DETALLE 24 months or until disease progression. If after
discussion between the investigator and sponsor it is
determined that a patient would derive benefit, the patient
may continue treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS SAPANISERTIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: SAPANISERTIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MLN0128. CÓDIGO INK128;TAK-228. DETALLE 24 months or until disease progression.If after
discussion between the investigator and sponsor it is
determined that a patient would derive benefit, the patient
may continue treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS SAPANISERTIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MLN1117. CÓDIGO INK1117;TAK-117. DETALLE 24 months or until disease progression.If after
discussion between the investigator and sponsor it is
determined that a patient would derive benefit, the patient
may continue treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Afinitor®. NOMBRE CIENTÍFICO Everolimus. DETALLE 24 months or until disease progression. If after
discussion between the investigator and sponsor it is
determined that a patient would derive benefit, the patient
may continue treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: Not Available

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Afinitor®. NOMBRE CIENTÍFICO Everolimus. DETALLE 24 months or until disease progression. If after
discussion between the investigator and sponsor it is
determined that a patient would derive benefit, the patient
may continue treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Not Available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.