Estudio de fase II aleatorizado de MLN0128 (inhibidor doble de TORC1/2),MLN0128 + MLN1117 (inhibidor de PI3K?), paclitaxel semanal, o la combinación de paclitaxelsemanal y MLN0128 en mujeres con cáncer de endometrio avanzado, recurrente o persistente.

Fecha: 2016-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005394-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de las substancias MLN0128, MLN0128+MLN1117, Paclitaxel semanal, o la combinacion de Paclitaxel semanal y MLN0128 en el tratamiento de pacientes con Cancer de Endometrio.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II aleatorizado de MLN0128 (inhibidor doble de TORC1/2),MLN0128 + MLN1117 (inhibidor de PI3K?), paclitaxel semanal, o la combinación de paclitaxelsemanal y MLN0128 en mujeres con cáncer de endometrio avanzado, recurrente o persistente.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de endometrio.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de endometrio avanzado, recurrente o persistente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico histológico o citológico del carcinoma de endometrio (incluidoscarcinoma endometrioide, seroso, adenocarcinoma mixto, carcinoma de células claras o carcinosarcoma)2. Evidencias de que el cáncer de endometrio está en estadio avanzado, es recurrente o persistente y está en recidiva o es resistente al tratamiento curativo o a tratamientos establecidos.3. Al menos un régimen quimioterapéutico con platino previo, pero no más de 2 regímenes quimioterapéuticos previos, para el tratamiento del carcinoma de endometrio. El tratamiento previo puede incluir quimioterapia, quimioterapia/radioterapia y/o tratamiento de consolidación/mantenimiento. La quimioterapia administrada junto con radiación primaria como terapia radiosensibilizadora se considerará un régimen de quimioterapia sistémica.4. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1, definida como al menos 1 lesión que puede medirse con precisión en al menos 1 dimensión (se registraráel diámetro más largo). Cada lesión deberá ser ? 10 mm en su eje largo cuando se mida mediante TC, RM o se calibre en una exploración clínica. Los ganglios linfáticos deberán ser ? 15 mm en su eje corto cuando se midan mediante TC o RM.5. Tumor accesible y consentimiento de la paciente para someterse a biopsiastumorales frescas.6. Pacientes de sexo femenino de 18 años de edad como mínimo.7. Escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) del estado general de 0 a 2.8. Pacientes de sexo femenino que:- sean posmenopáusicas al menos desde 1 año antes de la visita de selección; O- hayan sido esterilizadas quirúrgicamente; O- si están en edad fértil, acepten utilizar un método anticonceptivo muy eficaz y un método eficaz adicional (de barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más tiempo, según se estipula en la ficha técnica local [p. ej., USPI, RCP, etc.]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O- aceptar practicar abstinencia verdadera, si ello es compatible con elestilo de vida preferido y habitual de la paciente. (No se consideran métodos anticonceptivos aceptables la abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, de la ovulación, sintotérmicos o de posovulación] ni la marcha atrás,solo espermicidas y la amenorrea por lactancia. Los preservativos femeninos y masculinos no deberán utilizarse conjuntamente).9. Valores analíticos clínicos que se detallan a continuación en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio:- La reserva medular ósea es coherente con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1500/ul; recuento de plaquetas ? 100 000/ul; hemoglobina A1c (HbA1c) <6,5 %.- La bilirrubina total debe ser menor o igual a 1,5 veces el límite superior dela normalidad (LSN).- Los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) deben ser menores o iguales a 2,5 veces el límite superior del rango normal.Los niveles de AST y ALT pueden estar elevados hasta 5 veces el LSN si su elevación puede atribuirse razonablemente a la presencia de enfermedad metastásica en el hígado.- Aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min/1,73 m2 en base a la fórmula de Cockcroft-Gault estimada o a una recogida de orina de 12 o 24 horas.- Glucosa sérica en ayunas < 130 mg/dl y triglicéridos en ayunas ? 300mg/dl.10. Capacidad para ingerir la medicación por vía oral, disponibilidad para realizar una profilaxis para la mucositis y acceso venoso adecuado para la extracción demuestras de sangre necesarias para el estudio.11. Deberá proporcionar su consentimiento voluntario por escrito antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica habitual, con el conocimiento de que la paciente puede retirar dicho consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Resultado positivo en una prueba de embarazo en suero durante el período de selección o en una prueba de embarazo en orina el Día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las mujeres que estén en período de lactancia no serán aptas.2. Tratamiento previo con cualquier pauta de taxano semanal3. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a paclitaxel o a alguno de sus excipientes.4. Tratamiento previo con PI3K, AKT, inhibidores dobles de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1.5. Tratamiento con potentes inhibidores y/o inductores de las enzimas del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), CYP2C9 o CYP2C19 en la semana previa a la primera dosis del fármaco del estudio.6. Inicio del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos, transfusiones de sangre y hemoderivados o corticoesteroides sistémicos (esteroides por vía i.v. u orales, excluidos los inhaladores) en la semana previa a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (son aptas las pacientes que ya estuvieran recibiendo eritropoyetina de forma crónica durante ? 4 semanas).7. Pacientes que estén tomando inhibidores de la bomba de protones (IBP) durante los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que requieran tratamiento con IBP durante el ensayo clínico y aquellas que estén tomando antagonistas del receptor H2 durante las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.8. Un tiempo de protrombina (TP) o tiempo de tromboplastina parcial activada(TTPa) por encima del LSN o antecedentes de coagulopatía o trastornohemorrágico.9. Resultado positivo conocido del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o infección conocida o sospechada de hepatitis C activa.10. Neuropatía sensorial o motora ¿ grado 2.11. Metástasis del sistema nervioso central (SNC), leiomiosarcomade endometrio o sarcoma estromal de endometrio.12. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal previa,enfermedad gastrointestinal o por algún otro motivo que puede alterar laabsorción de MLN0128 o MLN1117. Además, también se excluye a las pacientescon estomas entéricos.13. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedadpulmonar no controlada, enfermedad del SNC activa, infección activa o cualquier otra afección que pueda comprometer la participación de la paciente en el estudio.14. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.15. Antecedentes de cualquiera de los siguientes casos en los últimos 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio:- Acontecimiento miocárdico isquémico, incluidos angina que requiera tratamiento y procedimientos de revascularización arterial.- Acontecimiento cerebrovascular isquémico, incluidos accidente isquémico transitorio y procedimientos de revascularización arterial.- Necesidad de soporte inotrópico (excluida la digoxina) o arritmia cardíaca (no controlada) grave (incluidos aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular).- Colocación de un marcapasos para el control del ritmo cardíaco.- Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (ver la sección 14.3).- Embolia pulmonar.16. - Enfermedad cardiovascular o neumopatía activa significativa antes de laadministración de la primera dosis del fármaco del estudio, lo que incluye:- Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg opresión arterial diastólica > 95 mmHg).- Hipertensión pulmonar.- Asma no controlado o saturación de oxígeno < 90 % según gasometríaarterial o pulsioximetría en aire ambiente.- Enfermedad valvular significativa, reflujo valvular o estenosis severa medianteestudio por imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de sustitución valvular.- Bradicardia (sintomática) médicamente significativa.- Antecedentes de arritmia que haya requerido un desfibrilador cardíaco implantable.- Prolongación basal del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc, p. ej., demostración repetida del intervalo QTc > 480 ms, o antecedentes desíndrome de QT largo congénito o torsades de pointes).17. Diagnosticada o tratada de otra neoplasia maligna en los 2 años previosa la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o previamente diagnosticada de otra neoplasia maligna y con cualquier evidencia de enfermedad residual. No se excluye a las pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo si se han sometido a resección completa.18. Pacientes con histología endometrioide y expresión confirmada histológicamente de los receptores de estrógenos (RE) o los receptores de progesterona (RPg) que no han recibido un tratamiento endocrino previo y para los que actualmente está indicado el tratamiento endocrino.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin progresión (SSP).

VARIABLES SECUNDARIAS Número y porcentaje de pacientes con AASTSupervivencia general (SG).Tiempo hasta la progresión (TTP).Tasa de respuesta global (TRG) (respuesta completa [RC] + respuesta parcial[RP]).Tasa de beneficio clínico (TBC) (RC + RP + enfermedad estable [EE], EE de cualquier duración).TBC a las 16 semanas (la TBC-16 se define como la proporción de pacientes quealcanzan RC o respuesta parcial de cualquier duración y que presenten EE con unaduración de al menos 16 semanas).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si MLN0128 en combinación con paclitaxel semanal mejora lasupervivencia sin progresión (SSP) en comparación con paclitaxel semanal solo.

OBJETIVO SECUNDARIO 1) Determinar si MLN0128 en monoterapia mejora la SSP en comparación con paclitaxel semanal solo.2) Determinar si MLN0128 + MLN1117 mejoran la SSP en comparación con paclitaxel semanal solo.3) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MLN0128 en monoterapia, MLN0128 en combinación con paclitaxel y MLN0128 + MLN1117.4) Evaluar la mejora en los criterios de valoración de la eficacia (criterios de valoración distintos a la SSP) de MLN0128 en combinación con paclitaxel semanal, MLN0128 en monoterapia y MLN0128 + MLN1117 con respecto a paclitaxel semanal solo.5) Recopilar datos de concentración plasmática frente al tiempo con muestreofarmacocinético (FC) aislado que contribuya a futuros análisis FC poblacionales.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La duración acumulada total será de aproximadamente 24 meses, asumiendo queel 10 % de las pacientes se incluyen durante los primeros 6 meses y el 45 % delas pacientes se incluyen durante los primeros 12 meses. El análisis finalpara la primera comparación de la SSP entre el grupo de tratamiento con paclitaxel y el grupo de tratamiento con paclitaxel + MLN0128 8 mg 1 v/día x 3 se realizará aproximadamente 6 meses después que se asigne aleatoriamente al último paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Supervivencia gen. es el tiempo transc. desde fecha aleatorizacion hasta fecha de muerte.La supervivencia general se analizará con métodos similares a los utilizados para la SSP como criterio de valoración principal.Tasa de resp. Glob. es la proporción de pacientes que logran 1 RC o RP como mejor respuesta.TBC es la proporción de pacientes que logran 1 RC, RP o EE como mejor respuesta.TTP es tiempo transcurrido desde fecha de aleatorizacion hasta 1 documentación de progresión.TTP se analizará usando métodos similares a los de la SSP como criterio de valoración principal.Duración de la EE es tiempo transcurrido desde fecha de aleatorizacion hasta fecha primera progresión de enfermedad documentada para aquellas pacientes que hayan alcanzado una EE como mejor respuesta general.

JUSTIFICACION El objetivo principal de este estudio es determinar si MLN0128 en combinación con paclitaxel semanal mejora la supervivencia sin progresión (SSP) en comparación con paclitaxel semanal solo.

Los fármacos que se están evaluando en este estudio son MLN0128 y MLN1117. MLN0128 se está evaluando como agente único y en combinación con paclitaxel o MLN1117 para tratar a mujeres con cáncer endometrial avanzado, recurrente o persistente. Este estudio evaluará la eficacia y la seguridad de cada fármaco o combinación de fármacos.

Se inscribirá en el estudio aproximadamente a 260 pacientes. Las participantes serán asignadas aleatoriamente (al azar, como echándolo a cara o cruz) a uno de los 4 grupos de tratamiento.

Las participantes recibirán paclitaxel intravenoso (IV) semanal, paclitaxel IV junto con MLN0128 por vía oral, MLN0128 por vía oral, o MLN0128 y MLN1117 por vía oral.

Este es un ensayo multicéntrico y multinacional. Las participantes acudirán a múltiples visitas al centro, con una visita de final de tratamiento (FDT) que tendrá lugar entre 30 y 40 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio o antes del inicio de cualquier tratamiento antineoplásico posterior. Tras la FDT, se realizará un seguimiento de las participantes en relación con la SSP y la supervivencia general (SG).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 260.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 16/06/2016. FECHA DICTAMEN 31/05/2016. FECHA INICIO REAL 31/08/2016. FECHA FIN ESPAÑA 20/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 11/10/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Millennium Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 35 Landsdowne Street MA USA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Drug Information Call Center. TELÉFONO 34 900 811335. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 5: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*Cod. CNH: 281225

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: MLN1117

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MLN1117. CÓDIGO INK1117; TAK-117. DETALLE The maximum duration of treatment will be 24 months unless, after discussion between the investigator and sponsor, it is determined that a patient would derive benefit from continued treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS MLN1117. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MLN0128. CÓDIGO INK128; TAK-228. DETALLE 24 months unless, after discussion between the investigator and sponsor, it is determined that a patient would derive benefit from continued treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS not available. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel 6mg/ml Concentrate For Solution For Infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Paclitaxel. DETALLE The maximum duration of treatment will be 24 months unless, after discussion between the investigator and sponsor, it is determined that a patient would derive benefit from continued treatment beyond 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.