Estudio Cesto, abierto, multicéntrico, global, en fase II con Entrectinib para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que albergan reordenaciones en los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.

Fecha: 2016-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003385-84.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de las alteraciones tumorales de respuesta a quinasas receptoras-2.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Cesto, abierto, multicéntrico, global, en fase II con Entrectinib para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que albergan reordenaciones en los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.

INDICACIÓN PÚBLICA El cáncer que surge de órganos y tejidos sólidos que se ha extendido a
otros órganos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que albergan reordenaciones en los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan una reordenación en los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK, determinada por un método de pruebas diagnósticas basadas en ácido nucleico (p. ej., NGS, Sanger, RT-PCR, NanoString, EdgeSeq; FISH no es un método aceptable) realizadas en un laboratorio local de diagnósticos certificado por CLIA o con acreditación equivalente.
Nota: los pacientes diagnosticados con linfoma anaplásico de células grandes (anaplastic large cell lymphoma, ALCL) que albergan una reordenación en los genes de interés pueden ser aptos siempre que cumplan todos los otros criterios de exclusión/inclusión
2.En el caso de los pacientes inscritos por prueba molecular local, debe presentarse tejido tumoral fresco o de archivo (a no ser que esté médicamente contraindicado) para las pruebas moleculares centrales independientes en el laboratorio CLIA de Ignyta después de la inscripción
3.Enfermedad medible evaluada localmente con RECIST v1.1.
Nota: los pacientes sin enfermedad medible (solo enfermedad evaluable) serán aptos para la inscripción en la cesta de enfermedad no medible y contribuirán principalmente a la evaluación de la seguridad, la FC y otros criterios de valoración secundarios.
4.Se permitirá la inscripción de pacientes con afectación del SNC, incluida la carcinomatosis leptomeníngea, ya sea asintomática o si se ha tratado y controlado previamente. Se permite el empleo de profilaxis epiléptica siempre que los pacientes tomen antiepilépticos no inductores enzimáticos (no AEIE). Si los pacientes tomaban AEIE anteriormente y se ha interrumpido su administración, esta debe haberse interrumpido al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con entrectinib. Si los pacientes requieren un antiepiléptico, se puede emplear un no AEIE de CYP3A4, como levetiracetam, ácido valproico, gabapentina, topiramato o lacosamida. Se podrán emplear inductores moderados de CYP450, como dexametasona u otros glucocorticoides, a discreción del investigador. Los pacientes que requieren corticoesteroides deben estar tomando dosis estables o decrecientes durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con entrectinib.
5. Se permite un tratamiento antineoplásico previo (excepto con inhibidores de Trk, ROS1 o ALK aprobados o en investigación en pacientes con tumores que alberguen dichas reordenaciones en los genes respectivos).
Nota: el tratamiento previo con crizotinib se permite en pacientes con CPNM con reordenación de ALK o ROS1 que presentan solo progresión del SNC.
6.Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que dure menos, después de la quimioterapia o el tratamiento dirigido con moléculas pequeñas anterior, respectivamente, en el momento del inicio del tratamiento con entrectinib.
7.Deben haber transcurrido al menos 4 semanas después de la finalización del tratamiento dirigido con anticuerpos en el momento del inicio del tratamiento con entrectinib.
8.Se permite una radioterapia anterior si han transcurrido más de 14 días desde el final del tratamiento. Los pacientes que hayan recibido radiación cerebral deben haber completado la radioterapia cerebral al menos 14 días antes del inicio del tratamiento con entrectinib o, en el caso de radiocirugía estereotáctica, al menos 7 días antes.
9.Edad ? 18 años.
10.Estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ? 2.
11.Función orgánica adecuada definida según los criterios siguientes:
?-Aspartato aminotransferasa en suero (AST; transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT]) y alanina aminotransferasa en suero (ALT; transaminasa glutámico-pirúvica sérica [serum glutamic pyruvic transaminase, SGPT]) ? 3,0 × límite superior de la normalidad (LSN); ? 5,0 × LSN si hay presencia de metástasis hepáticas
?-Bilirrubina sérica total ? 2,0 × LSN; son aptos los pacientes con antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert o elevaciones aisladas de bilirrubina indirecta
?-Creatinina sérica en límites normales o aclaramiento de creatinina ? 30 ml/min
12.Las mujeres en edad fértil deben obtener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y no deben amamantar ni tener la intención de quedarse embarazadas durante el estudio.
13.Capacidad de ingerir las cápsulas de entrectinib intactas sin masticarlas, partirlas ni abrirlas.
14.Disponibilidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio.
15.Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente (o un representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes del inicio del tratamiento con entrectinib.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico.
2.Tratamiento previo con inhibidores de Trk, ROS1, o ALK aprobados o en investigación en pacientes con tumores que alberguen dichas reordenaciones en los genes respectivos.
Nota: el tratamiento previo con crizotinib se permite en pacientes con CPNM con reordenación de ALK o ROS1 que presentan solo progresión del SNC.
3.Antecedentes de otro cáncer anterior que pueda interferir con la determinación de la seguridad y la eficacia de entrectinib con respecto a la neoplasia maligna de tumor sólido que cumple los criterios.
4.Recuperación incompleta de una cirugía anterior al inicio del tratamiento con entrectinib que pudiera interferir con la determinación de la seguridad y la eficacia de entrectinib.
5.Cualquier enfermedad (en los últimos 3 meses) que pudiera interferir con la determinación de la seguridad o la eficacia de entrectinib: infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, accidente vascular cerebral o ataque isquémico transitorio, derrame cerebral, bradicardia sintomática o arritmias no controladas que precisan medicación.
6.Antecedentes de intervalo QTc prolongado no inducido de forma farmacológica (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 500 milisegundos en EGC realizados en intervalos de al menos 24 horas).
7.Antecedentes de factores de riesgo adicionales de Torsade de pointes (p. ej., historial familiar de síndrome de QT largo).
8.Neuropatía periférica de grado ? 2.
9.Infecciones activas conocidas que puedan interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia de entrectinib (bacteriana, fúngica o viral, incluido ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana).
10.Enfermedad gastrointestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otro síndrome de malabsorción que pudiera afectar de forma razonable a la absorción del fármaco.
11.Enfermedad pulmonar intersticial conocida, fibrosis intersticial o antecedentes de neumonía inducida por un inhibidor de la tirosina cinasa.
12.Otra enfermedad médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación del estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haga que el paciente resulte inadecuado para su participación en este estudio o pueda comprometer los objetivos del protocolo en opinión del investigador y/o del promotor.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la proporción de pacientes con respuestas completas (RC) o parciales (RP).

VARIABLES SECUNDARIAS 1.Duración de la respuesta (DR)
2.Tiempo hasta la respuesta (THR)
3.Tasa de beneficio clínico (TBC)
4.Respuesta tumoral intracraneal en pacientes con metástasis cerebrales medibles, según ha determinado la BICR con RANO-BM
5.Supervivencia sin progresión del SNC (SSP-SNC) en pacientes con metástasis cerebrales medibles
6.Supervivencia sin progresión (SSP)
7.Supervivencia general (SG)
8.Tipo, incidencia, intensidad, momento, gravedad y relación de los acontecimientos adversos y las anomalías analíticas
9.FC de la población
10.Repolarización ventricular
11.Calidad de vida y estado de salud.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de entrectinib, evaluada por la BICR, en cada cesta de población de pacientes de tumores sólidos que presentan una reordenación en los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.

OBJETIVO SECUNDARIO -Determinar la duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta y la tasa de beneficio clínico de entrectinib, evaluada por la BICR, en cada cesta de población de pacientes de tumores sólidos
-Determinar la respuesta del tumor intracraneal de entrectinib y la supervivencia sin progresión del SNC en pacientes que presenten metástasis cerebrales medibles en el momento inicial
-Calcular la supervivencia sin progresión y la supervivencia general de los pacientes con tumores sólidos tratados con entrectinib
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de entrectinib cuando se administra en RP2D
-Evaluar la farmacocinética (FC) de la población de entrectinib y explorar las correlaciones entre la FC, la respuesta o los hallazgos de seguridad?
-Evaluar el efecto de entrectinib en la repolarización ventricular
-Evaluar los síntomas relacionados con el tratamiento y el estado de salud general utilizando instrumentos validados de los resultados notificados de los pacientes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Evaluaciones tumorales se llevarán a cabo en la selección, al final del ciclo 1 (Ciclo 2 Día 1 +/- 2 días), cada 8 semanas (+/- 7 días) a partir de entonces a pesar de los retrasos de tratamiento que resultan de la toxicidad, y al final de tratamiento (si han pasado más de 4 semanas desde la última evaluación de imágenes).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Evaluaciones tumorales se llevarán a cabo en la selección, al final del ciclo 1 (Ciclo 2 Día 1 +/- 2 días), cada 8 semanas (+/- 7 días) a partir de entonces a pesar de los retrasos de tratamiento que resultan de la toxicidad, y al final de tratamiento (si han pasado más de 4 semanas desde la última evaluación de imágenes).
Rango de beneficio clínico; 6 mese despues de la primera dosis de entrectinib.

JUSTIFICACION El producto en investigación se llama Entrectinib. El producto en investigación será utilizado para detener el crecimiento de las células que tienen ciertos tipos de defectos o daños en el ADN.. El ADN se encuentra en cada célula y dirige todas las acciones de la célula. En una célula normal, cuando el ADN resulta dañado, la célula repara el daño o se muere. En las células cancerígenas, el ADN dañado no se repara, y la célula no muere como debería.
En lugar de ello, la célula pasa a producir nuevas células que el cuerpo no necesita.
El objetivo principal del estudio es determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de entrectinib, evaluada por la BICR, en cada cesta de población de pacientes de tumores sólidos que presentan una reordenación en los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK
En el estudio participarán Varones y mujeres de 18 a 55 años de edad.
Este estudio constará de los siguientes periodos: Periodo de selección, ciclos del estudio, final del tratamiento, seguimiento de seguridad y seguimiento de supervivencia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 300.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 08/08/2016. FECHA DICTAMEN 22/07/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Ignyta, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 11111 Flintkote Avenue 92121 San Diego. PERSONA DE CONTACTO Ignyta, Inc. - Clinical Trial Information Desk. TELÉFONO +34 91 732 80 00 2922. FAX +34 91 750 01 93. FINANCIADOR Ignyta Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 6: Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas

NOMBRE CENTRO Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Entrectinib. CÓDIGO RXDX-101. DETALLE Treatment will continue until radiographic disease progression, development of unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. PRINCIPIOS ACTIVOS ENTRECTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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