Estudio en fase III aleatorizado, abierto, con evaluador enmascarado, de no inferioridad y con comparador activo para evaluar la eficacia y la seguridad de liprotamasa en sujetos con insuficiencia pancreática exocrina debida a fibrosis quística.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000571-85.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de la terapia con lipotramasa oral de origen no porcino.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III aleatorizado, abierto, con evaluador enmascarado, de no inferioridad y con comparador activo para evaluar la eficacia y la seguridad de liprotamasa en sujetos con insuficiencia pancreática exocrina debida a fibrosis quística.

INDICACIÓN PÚBLICA Mala digestión de los macronutrientes alimenticios (el páncreas no produce las suficientes enzimas para la digestión de la grasa, azúcares y proteínas) en la Fibrosis Cística.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Insuficiencia Pancreática Exocrina debida a Fibrosis Quística.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Fibrosis quística según los criterios diagnósticos de la enfermedad:
¿ Dos características clínicas indicativas de FQ y
¿ O bien:
a. Genotipo con 2 mutaciones identificables indicativas de FQ, o
b. Cloruro en el sudor ¿mEq/l (¿60 mmol/l) mediante iontoforesis cuantitativa con pilocarpina.
Las pruebas del diagnóstico de FQ se pueden obtener durante la selección, a menos que se hayan documentado previamente.
2. Edad ¿7 años en el momento de la selección.
3. Valor de elastasa fecal <100 mcg/g de heces obtenido durante la selección.
4. Valor de CAG en la selección de ¿80 % durante el tratamiento con TREP. A los sujetos que reúnan todos los criterios de inclusión excepto el CAG se les podrá repetir el análisis del CAG después de haber experimentado un aumento en la dosis de TREP previa a la inclusión durante al menos 1 semana si el investigador considera que es seguro y adecuado. Este nuevo análisis del CAG debe realizarse dentro de los 30 días siguientes a la obtención del resultado de la primera medición del CAG.
5. Clínicamente estables y sin indicios de infección aguda de las vías respiratorias altas o bajas en los 10 días anteriores a la visita 1.
6. Estado nutricional aceptable o mejor, definido según lo siguiente:
¿ IMC ¿16,0 kg/m2 para los sujetos de sexo femenino ¿18 años, o
¿ IMC ¿16,5 kg/m2 para los sujetos de sexo masculino ¿18 años, o
¿ IMC ¿percentil 25 en los sujetos de 7 a <18 años basado en las gráficas de crecimiento publicadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
¿ Peso que haya permanecido estable en todos los grupos de edad (descenso no superior al 5 %) durante los 90 días anteriores a la selección.
7. Ser capaces de tomar un suplemento de enzimas pancreáticas en forma de cápsulas.
8. Usando el mismo tratamiento de enzimas pancreáticas durante los últimos 30 días sin cambios en la pauta, a menos que el cambio de pauta se haya producido durante una repetición del análisis de CAG según lo descrito en el criterio de inclusión n.º 4.
9. Los sujetos que reciban un tratamiento de supresión de ácidos gástricos (inhibidor de la bomba de protones o antagonista de los receptores de histamina 2) deben haber recibido una dosis estable durante al menos los 30 días anteriores a la visita 2.
10. Capaces de realizar las pruebas y procedimientos necesarios para el estudio, según el criterio del investigador.
11. Si se trata de un adulto, haber otorgado su consentimiento informado o su asentimiento por escrito según lo establecido por Anthera o por su representante y por el Comité de Revisión Institucional / Comité Ético Independiente (IRB/CEI). Si no es adulto, tener un progenitor o tutor legal que haya otorgado su consentimiento informado por escrito aprobado por Anthera o por su representante y por el CEI supervisor del centro.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Uso en curso de Pancreaze como preparado enzimático para el tratamiento de la IPE. Pueden haber utilizado Pancreaze previamente, pero no durante los 30 días anteriores a la selección.
2. Tratamiento con liprotamasa en un ensayo clínico anterior, como los estudios TC-2A, 726 y 767, en el estudio SIMPLICITY (AN-EPI3332) y el ensayo SOLUTION (AN-EPI3331).
3. Mujeres en periodo de lactancia durante el estudio.
4. Antecedentes o diagnóstico de colonopatía fibrosante (CF).
5. Antecedentes de síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID) en los 6 meses previos a la visita de selección.
6. Cualquier enfermedad diarreica crónica sin relación con la insuficiencia pancreática (p. ej., gastroenteritis infecciosa, esprúe o enfermedad intestinal inflamatoria).
7. Antecedentes de trasplante de órganos sólidos o de resección quirúrgica intestinal importante. La resección intestinal importante se define como cualquier resección de la porción terminal del íleon o de la válvula ileocecal. También debe excluirse a los sujetos que hayan experimentado cambios cualitativos prolongados en su estado nutricional después de cualquier otra resección intestinal (p. ej., aumento o nueva necesidad de suplementos de enzimas pancreáticas en comparación con el estado prequirúrgico para mantener el mismo estado nutricional).
8. Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) o de aspartato aminotransferasa (AST) ¿5 veces el límite superior normal (LSN), o nivel de bilirrubina total ¿1,5 veces el LSN en la visita de selección, a menos que se deba a Síndrome de Gilbert. Los casos de sospecha o confirmación del Síndrome de Gilbert, deben ser discutidos con el monitor médico.
9. Signos y/o síntomas de cirrosis hepática o de hipertensión portal (p. ej., esplenomegalia, ascitis, varices esofágicas), o hepatopatía documentada sin relación con la FQ.
10. Volumen de espiración forzada en 1 segundo (FEV1 por sus siglas en inglés) <30 % del valor previsto.
11. Uso de un preparado enzimático en la selección superior a 10 000 U de lipasa/kg/día o 2 500 U de lipasa/kg por comida en pacientes ¿17 años de edad, o 6 700 U de lipasa/kg/día en pacientes <17 años de edad.
12. Hipersensibilidad conocida a los aditivos alimentarios o a Pancreaze.
13. Hiperglucemia o diabetes relacionada con la FQ no controladas.
14. Hiperuricemia o hiperuricosuria no controladas según el criterio del investigador principal (IP).
15. Alimentación mediante sonda enteral durante los 6 meses previos a la selección.
16. Uso rutinario de antidiarreicos, antiespasmódicos o purgantes laxantes, o cambio de la pauta de laxante osmótico crónico (p. ej., polietilenglicol) en los 3 meses anteriores.
17. Cualquier afección que el investigador considere que pueda interferir en la intención de este estudio o hacer que la participación en él no sea lo que más interese al sujeto.
18. Mostrar escasas probabilidades de finalizar el estudio, según el criterio del investigador.
19. Estar participando en o haber abandonado dentro de los 30 días anteriores (antes de la visita de selección) un ensayo clínico donde se haya utilizado un fármaco, sustancia biológica o dispositivo en investigación, o participando actualmente en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere incompatible desde el punto de vista científico o médico con este estudio.
20. Mujer en periodo de lactancia, embarazada o que pretenda quedarse embarazada o amamantar durante el periodo del estudio, o bien que tenga un resultado positivo en una prueba de embarazo al inicio. Todos los sujetos sexualmente activos con capacidad reproductiva deberán utilizar un método anticonceptivo fiable. Las mujeres y los hombres deben utilizar o empezar a usar un método anticonceptivo fiable al menos 2 semanas antes de la aleatorización, a lo largo del estudio y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. Un método anticonceptivo fiable se define como alguno de los siguientes: anticonceptivos por vía oral o inyectables, dispositivo intrauterino, implantes anticonceptivos, ligadura de trompas, histerectomía o un método de doble barrera (diafragma con espuma o gel espermicida, o preservativo), abstinencia o vasectomía.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal de este estudio consiste en demostrar la no inferioridad de la liprotamasa, administrada a una dosis optimizada individualmente, con respecto a Pancreaze en cuanto al cambio en el coeficiente de absorción de grasas (CAG) desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal (final de la semana 4) en sujetos ¿7 años de edad con IPE debida a fibrosis quística (FQ).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Demostrar la no inferioridad de la liprotamasa con respecto al comparador activo en cuanto al cambio en el coeficiente de absorción de nitrógeno (CAN) desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal utilizando los mismos criterios de no inferioridad que para el CAG.
¿ Evaluar el cambio en el peso de las heces desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal (medido durante la recogida de heces de marcador a marcador).
¿ Demostrar la no inferioridad de la liprotamasa con respecto a Pancreaze en cuanto al cambio en el CAG desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal en el subgrupo de sujetos que reciban supresores de los ácidos gástricos.
¿ Evaluar los signos y síntomas de malabsorción (dolor abdominal, meteorismo, esteatorrea, flatulencia, consistencia de las deposiciones, frecuencia de las deposiciones, cantidad de las deposiciones, hábitos intestinales en general) al inicio, durante el periodo de tratamiento principal y en el periodo de extensión.
¿ Evaluar el cambio producido desde el inicio en la estatura, el peso y el índice de masa corporal (IMC) hasta el final del periodo de tratamiento principal y el periodo de extensión.
¿ Evaluar el cambio producido en los niveles de colesterol total, vitaminas (A, D, E y K), albúmina y prealbúmina desde el inicio hasta el final del periodo de tratamiento principal y el periodo de extensión.

La seguridad se evaluará a lo largo del estudio de acuerdo con los acontecimientos adversos (AA), incluidos los AA graves (AAG), la bioquímica sanguínea, la hematología, el análisis de orina, las exploraciones físicas, las constantes vitales y la medición de los niveles de colesterol total, albúmina, prealbúmina y vitaminas liposolubles. Durante el periodo de extensión se evaluarán la estatura, el peso, el IMC y los signos y síntomas de malabsorción.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio consiste en demostrar la no inferioridad del producto enzimático no porcino, liprotamasa, administrado a una dosis optimizada individualmente, con respecto a Pancreaze en cuanto al cambio en el coeficiente de absorción de grasas (CAG) desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal en sujetos ¿7 años de edad con insuficiencia pancreática exocrina (IPE) debida a fibrosis quística (FQ).

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios del estudio son evaluar y comparar los efectos de liprotamasa y Pancreaze sobre otras medidas de la digestión, incluido el coeficiente de absorción de nitrógeno (CAN), el peso de las deposiciones y los síntomas de malabsorción.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se compararán los valores al final del período de tratamiento principal de liprotamasa, y del control activo Pancreaze®.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se compararán los valores al final del período de tratamiento principal de liprotamasa, y del control activo Pancreaze®.

JUSTIFICACION La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético que afecta principalmente a los pulmones y al sistema digestivo del cuerpo. Más del 85 % de los pacientes con FQ padecen insuficiencia pancreática exocrina (IPE) porque el páncreas no produce suficientes enzimas pancreáticas, implicadas en la digestión de la grasa, los azúcares y las proteínas de los alimentos que comemos. Esto puede causar malnutrición, incapacidad para ganar peso o mantenerlo, disminución del crecimiento y empeoramiento de la enfermedad pulmonar.
El objetivo de este estudio es determinar si un nuevo fármaco en investigación, liprotamasa (producto enzimático no porcino), es tan efectivo y seguro como la terapia de reemplazo enzimática pancréatica porcina en el mantenimiento del estado nutricional de los pacientes con IPE debida a FQ. Se compararán los efectos de liprotamasa con los de un producto enzimático de origen porcino, Pancreaze.
El estudio se realizará en aproximadamente 50 centros de investigación en Estados Unidos, Europa e Israel.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 150.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 01/06/2017. FECHA DICTAMEN 25/04/2017. FECHA INICIO PREVISTA 30/06/2017. FECHA INICIO REAL 20/06/2017. FECHA FIN ESPAÑA 26/03/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/05/2018. FECHA FIN ANTICIPADA GLOBAL 26/03/2018. MOTIVOS FIN ANTICIPADA GLOBAL Debido a que en el periodo de tratamiento principal del ensayo AN-EPI3333 (RESULT),
liprotamasa no logró demostrar la no inferioridad a la pancrelipasa, el promotor ha
decidido interrumpir la fase de extensión del estudio, al igual que todos los demás
estudios en curso y planificados con liprotamasa. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 10/11/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ANTHERA Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 25801 Industrial Boulevard, Suite B 94545 Hayward, CA. PERSONA DE CONTACTO Linical Spain, S.L.U. - Mar Torre Gómez. TELÉFONO +34 913726059. FAX +34 913726060. FINANCIADOR Anthera Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: not assigned , not assigned , not assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO liprotamase. DETALLE Máximo 25 semanas
Periodo de Tratamiento Principal: 4 semanas (± 7 días) + Periodo de Extensión: hasta 20 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS not assigned , not assigned , not assigned. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: not assigned

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN PANCREAZE®. NOMBRE CIENTÍFICO PANCREAZE®. DETALLE Periodo de Tratamiento Principal: 4 semanas (± 7 días). PRINCIPIOS ACTIVOS not assigned. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC A09 - DIGESTIVOS, INCLUYENDO ENZIMAS.

Fuente de datos: REEC.