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Estudio de fase 1b/2, multicéntrico y abierto, de un novedoso inhibidor del FGFR3 (B-701) combinado con pembrolizumab en sujetos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que ha progresado tras quimioterapia basada en el platino.

Fecha: 2018-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001292-23.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de la seguridad y efectividad de un fármaco experimental conocido como B -701, que se une al receptor de una proteina llamado FGFR3, y otro tipo de agente anticancerígeno conocido como Pembrolizumab en sujetos con cáncer de vejiga que reapareció o empeoró tras tratamiento con terapia estándar.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 1b/2, multicéntrico y abierto, de un novedoso inhibidor del FGFR3 (B-701) combinado con pembrolizumab en sujetos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que ha progresado tras quimioterapia basada en el platino.

INDICACIÓN PÚBLICA Tratamiento del cáncer de vejiga que reapareció o progresó tras el tratamiento con terapia estándar o aprobada.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Carcinoma urotelial (incluidos vejiga urinaria, uretra, uréter y/o pelvis renal) de células transicionales, localmente avanzado (estadio TNM: T4b y cualquier N, o cualquier T y N2-3) o metastásico. El diagnóstico ha de disponer de confirmación histológica o citológica.
2. Progresión durante o después de la quimioterapia basada en el platino de la enfermedad metastásica o en el plazo de 12 meses de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante basada en el platino.
3. Existencia de una muestra tumoral de archivo o aceptar la realización de una biopsia diagnóstica durante la selección.
4. Tumor medible según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1).
5. Sujetos de ambos sexos de edad > =18 años.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)< = 1 (véase el Apéndice 1).
7. Estar dispuesto a evitar el embarazo o engendrar hijos, según los criterios del protocolo.
8. Capacidad de comprensión y firma del documento de consentimiento informado (ICF) así como cumplimiento de todos los procedimientos del estudio.
9. Disponer de resultados hematológicos y de pruebas de función orgánicaadecuados en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento de estudio:
a. Número absoluto de neutrófilos >= 1.500/microlitro.
b. Número de plaquetas ¿>=100.000/microlitro.
c. Hemoglobina >= 9,0 g/dl sin transfusión.
d. Albúmina >= 2,5 g/dl.
e. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ¿ 2,5 × límite superior de la normalidad (ULN, upper limit of normal) , con las excepciones siguientes:
i. Sujetos con metástasis óseas documentadas: ALP <= 5 × ULN.
ii. Aclaramiento de creatinina ¿ 30 ml/min según la tasa de filtración glomerular estimada con la fórmula de Cockroft-Gault
f. Tiempo de protrombina/razón normalizada internacional (PT, prothrombin time/INR, international normalized ratio) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT, partial thromboplastin time) <= 1,5 × ULN.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participantes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada torácica practicada en la Selección.
2. Tratamiento previo con un agente contra la proteína de muerte celular programada de tipo 1 (PD-1)o un agente anti-ligando de la PD-1, o con un agente dirigido a otro coinhibidor del receptor de linfocitos T o inhibidor del FGFR.
3. Pacientes con enfermedades autoinmunes o afecciones médicas que necesiten administración de corticoesteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunosupresores o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora sistémica en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento de estudio. Nota: La terapia sustitutiva (de corticoesteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o la insuficiencia hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
4. Antineoplásicos previos en los 14 días previos a la primera dosis deltratamiento de estudio.
Se puede permitir un tiempo de lavado de menos de 14 días tras comentarlo con el monitor médico, siempre que el sujeto se haya recuperado de cualquier toxicidad clínicamente importante (Excepción: se permitirá la entrada en el estudio de participantes con neuropatía de Grado 1).
5. Los acontecimientos adversos clínicos agudos, excepto la alopecia, causados por tratamientos anteriores deben haber disminuido a Grado <= 1. Acontecimientos adversos crónicos definidos como presentes durante más de 6 meses sin empeoramiento y de Grado <= 2
6. Los acontecimientos adversos de laboratorio debidos a cualquier tratamiento previo deben haber disminuido a Grado <= 1 o estar situados en un intervalo del 10% respecto al valor basal antes de la primera dosis del tratamiento.
7. Participantes en tratamiento o que hayan recibido cualquier otro medicamento o producto sanitario en investigación en los 14 días previos a la primera dosis del medicamento de estudio.
8. Participantes con diagnóstico de alguna inmunodeficiencia.
9. Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central o metástasis en el sistema nervioso central.
10. Participantes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas al tratamiento con anticuerpos monoclonales (o con proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes).
11. Antecedentes de hemorragia importante (que haya necesitado transfusión sanguínea >= 2 unidades) no relacionada con un tumor en los últimos 12 meses.
12. Antecedentes de coagulopatía o trombocitopatía clínicamente importante en los últimos 12 meses.
13. Participantes en tratamiento con anticoagulantes.
14. Cicatrización incompleta de heridas de intervenciones quirúrgicas anteriores en 28 días previos a la primera dosis del tratamiento de estudio
15. Participantes con infección activa no controlada que requiera tratamiento sistémico.16. Participantes que hayan recibido una vacuna con virus vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento de estudio.
Nota: Se permiten vacunas antigripales estacionales con virus inactivados, pero no vacunas con virus vivos atenuados como vacunas intranasales contra la gripe.
17. Participantes con enfermedades intercurrentes como insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, actual o sintomática, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.
18. Participantes con antecedentes de otras neoplasias malignas que podrían interferir en el cumplimiento del protocolo o en la interpretación de los resultados. Se permite la inclusión de sujetos con antecedentes de carcinoma cutáneo de células basales o escamosas con tratamiento curativo, carcinoma cervical in situ y cáncer de próstata descubierto incidentalmente en un acto quirúrgico tratado de forma definitiva. Se permitirá la inclusión de participantes con otras neoplasias malignas tratadas con intención curativa si la neoplasia ha estado en remisión sin tratamiento durante >=2 años antes del Día 1 del Ciclo 1.
19. Se excluirán del estudio las mujeres embarazadas y en período de lactancia, ya que no se conocen los riesgos B-701 y pembrolizumab.
20. Resultados positivos de las pruebas de hepatitis B, hepatitis C (prueba serológica de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C [HCV]), virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos frente al HIV1/2), y/o evidencia de tuberculosis activa (antecedentes y/o hallazgos radiológicos)
Nota: Sujetos con positividad de anticuerpos anti-HB-c solo serán elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa para el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B es negativa
21. Participantes que requieran tratamiento actual con inhibidores o inductores potentes de las enzimas del citocromo 3A4 (CYP3A4) (según el prospecto de pembrolizumab).

VARIABLES PRINCIPALES Criterio de valoración de la fase 1b:
-Toxicidad limitante de la dosis en el período de observación de 35 días.
Criterios de valoración de la fase 2:
Criterios de valoración principales:
-Medidas de seguridad y tolerabilidad a partir de los acontecimientos adversos, hallazgos en la exploración física, resultados de las pruebas de laboratorio y constantes vitales a lo largo del tiempo.
-Tasa de respuestas objetivas, definida como el porcentaje de sujetos con enfermedad medible basal que logra una mejor respuesta de respuesta completa (CR, complete response) o respuesta parcial (PR, partial response) (según la definición de los criterios RECIST 1.1).

VARIABLES SECUNDARIAS - Criterio de valoración de biomarcadores
En los sujetos que reciben el Ciclo 0: Determinar el cambio, después del período de preinclusión de 14 días con B-701, sobre la infiltración inmunitaria del tumor en sujetos con UCC mediante evaluación de la expresión de marcadores asociados al subtipo de tumor, infiltrados de células inmunitarias y expresión de citocinas, y describir el impacto del estado del FGFR3 en el momento de la inclusión (WT o MF) sobre la seguridad y la eficacia de B-701 solo y en combinación con pembrolizumab en sujetos con UCC avanzado.
- Criterios de valoración de la eficacia:
Evaluación por el investigador utilizando los criterios RECIST v1.1 (para la progresión)
¿- Duración de la respuesta objetiva (DOR), definida como el tiempo desde la primera aparición de una respuesta objetiva documentada hasta el momento de la recidiva o la muerte por cualquier causa.
¿- Tasa de control de la enfermedad (DCR) definida como el porcentaje de sujetos que consiguen respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable (SD, stable disease).
¿- DCR (90), definida como la ausencia de progresión de la enfermedad o muerte 90 días después de la primera administración del fármaco de estudio.
¿- DCR (180), definida como la ausencia de progresión de la enfermedad o muerte 180 días después de la primera administración del fármaco de estudio.
¿- Supervivencia sin progresión (PFS), definida como el tiempo desde la primera dosis del tratamiento de estudio hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad (según RECIST v1.1) o muerte por cualquier causa, lo que se produzca en primer lugar.
¿- Supervivencia global (OS), definida como el tiempo desde la primera administración del fármaco de estudio hasta la muerte por cualquier causa.
- Resultados comunicados por el paciente
¿- Evaluación del cambio a lo largo del tiempo en la calidad de vida comunicada por el sujeto, medida con el European Organization for Research and Treatment Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30).

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1b
Objetivo principal:
1. Establecer la seguridad inicial y determinar la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D, recommended Phase 2 dose) de B-701 en combinación con pembrolizumab
Fase 2
Objetivos principales:
1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de B-701 más pembrolizumab en sujetos con UCC
2. Evaluar la eficacia de B-701 en combinación con pembrolizumab en el tratamiento de sujetos con UCC por medio de la tasa de respuesta objetiva (ORR, objective response rate) mediante los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versión 1.1 (RECIST 1.1).

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Evaluar cambio en expresión de marcadores asociados al subtipo tumoral, infiltrado de células inmunitarias y respuesta inmunológica cuando B-701 se administra solo durante período de preinclusión de 14 días
2. Evaluar eficacia de B-701 en combinación con pembrolizumab en tratamiento de sujetos con UCC mediante duración de la respuesta objetiva (DOR), la supervivencia sin progresión (PFS), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia global (OS) según los criterios RECIST 1.1
3. Describir el impacto del estado del FGFR3 en la inclusión [(WT, wildtype), (MF)] sobre la seguridad y la eficacia tras un ciclo de B-701 solo, seguido de B-70 en combinación con pembrolizumab en sujetos con UCC avanzado
4. Evaluar el cambio en los resultados comunicados por los pacientes (PRO, patient reported outcome) de la calidad de vida a lo largo del tiempo mediante el European Organization for Research and Treatment Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN -Toxicidad limitante de la dosis en el período de observación de 35 días desde la primera dosis de monoterapia y terapia de combinación.
-Una biopsia en los 7 días previos al Día 1 del ciclo 0.
-La segunda biopsia en los 3 días del Ciclo 1 Dia 1 perfusión de B-701 más pembrolizumab.
Nota: Si se ha llevado a cabo en el sujeto un procedimiento de biopsia para el diagnóstico de tumor en los 28 días del reclutamiento en el estudio, y la biopsia tiene material adecuado, esta muestra podría usarse en lugar de la primera muestra de biopsia de biomarcador tumoral y puede también servir como tejido de archivo si hay material adecuado para respaldar todos los criterios de valoración)
-Desde el periodo de selección hasta el Fin de Tratamiento/Visita de Fin de Tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde el periodo de selección hasta Supervivencia, Contacto Telefónico de Fin de Estudio.

JUSTIFICACION El objeto de este estudio es examinar la seguridad y la efectividad de un medicamento en fase experimental conocido como B 701. Deseamos conocer en qué medida es efectivo en el tratamiento de su enfermedad, administrado en combinación con pembrolizumab (este último medicamento se encuentra comercializado como Keytruda®). También deseamos conocer los efectos, positivos y/o negativos, que el tratamiento pueda ejercer sobre usted y sobre su enfermedad.
B-701 se administra por vía intravenosa, es decir, mediante aguja en una vena. B-701 es un anticuerpo (esto es, una proteína que se une a otras moléculas), que se une a un receptor de proteínas llamado FGFR3 (siglas inglesas de ¿receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3¿); se ha descubierto que el FGFR3 se encuentra presente de forma normal (expresado) o de forma modificada (mutado) en muchos tipos de cáncer del ser humano. Al dirigirse frente al FGFR3, B 701 podría inhibir el crecimiento del cáncer.
El empleo de B-701 en este estudio de investigación tiene carácter experimental, lo que significa que no ha sido aprobado aún por ninguna agencia sanitaria para el tratamiento del cáncer o de cualquier otra enfermedad.
Va a participar en este estudio un máximo de 92 personas con cáncer de vejiga, en aproximadamente 50-75 centros de distintos países.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 92.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 27/04/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 27/04/2018. FECHA DICTAMEN 11/04/2018. FECHA INICIO PREVISTA 02/04/2018. FECHA INICIO REAL 20/06/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 19/01/2019. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 17/09/2019. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Falta de recursos economicos. FECHA FIN ANTICIPADA GLOBAL 29/11/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR BioClin Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 130 Market Pace, PMB 295 CA 94583 San Ramon. PERSONA DE CONTACTO PAREXEL International - Ildiko Balint. TELÉFONO 0036 1 461 7635. FAX . FINANCIADOR BioClin Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 27/04/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 21/06/2018. FECHA CIERRE 16/10/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 11/06/2018. FECHA CIERRE 15/10/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología Clínica. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 06/06/2018. FECHA ACTIVACIÓN 27/08/2018. FECHA CIERRE 17/12/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 06/06/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/09/2018. FECHA CIERRE 20/11/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 06/06/2018. FECHA ACTIVACIÓN 19/09/2018. FECHA CIERRE 29/02/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda 50 mg powder for concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO pembrolizumab. DETALLE In combination with B-701 on approximately Day 15 (Day 1 Cycle 1) and then Q3W (each cycle ) until disease progression, death, withdrawal of patient consent, investigator discretion or study termination. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC18 - PEMBROLIZUMAB.

MEDICAMENTO 2: Not applicable

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO B-701. CÓDIGO B-701. DETALLE B-701 monotherapy 2-weeks cycle (Cycle 0) followed by a combination of B-701 plus pembrolizumab treatment as a 3-week cycle (Cycle 1-2+) until disease progression, death, withdrawal of consent, investigator discretion, or study termination. PRINCIPIOS ACTIVOS Not applicable. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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