Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de la esketamina intranasal, además del tratamiento integral según la práctica habitual, para la reducción rápida de los síntomas del trastorno depresivo mayor, incluida la ideación suicida, en pacientes adultos evaluados con riesgo inminente de suicidio.

Fecha: 2018-09. Area: Psiquiatría y Psicología [F] - Desórdenes mentales [F03].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003992-23.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de la eficacia y la seguridad de la esketamina intranasal en la reducción rápida de los síntomas del trastorno depresivo mayor, en adultos con riesgo inminente de suicidio.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Psiquiatría y Psicología [F] - Desórdenes mentales [F03].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de la esketamina intranasal, además del tratamiento integral según la práctica habitual, para la reducción rápida de los síntomas del trastorno depresivo mayor, incluida la ideación suicida, en pacientes adultos evaluados con riesgo inminente de suicidio.

INDICACIÓN PÚBLICA Depresión con riesgo de suicidio.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Trastorno Depresivo Mayor con riesgo inminente de suicidio.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Los sujetos deben ser varones o mujeres, de 18 a 64 años de edad
2.El sujeto debe cumplir los criterios de diagnóstico para el TDM del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (5ª edición) (DSM-5), sin características psicóticas según la evaluación clínica y con
confirmación mediante la MINI
3.Los sujetos deben tener ideación suicida con intención en la actualidad, confirmada por una respuesta "Sí" a la pregunta B3 [Pensar (aunque sea de forma pasajera) en hacerse daño o lesionarse a sí mismo: con al menos cierta intención o consciencia de que podría morir como resultado; o pensar en suicidarse (es decir, en quitarse la vida)] Y a la pregunta B10 [Intención de llevar a la práctica el pensamiento de quitarse la vida] en la MINI. Nota: la respuesta a B3 debe referirse al presente, mientras que la respuesta a B10 puede reflejar las últimas 24 horas. Si el período de selección es superior a 24 horas, la evaluación de B3 y B10 de la MINI deberán repetirse antes de la aleatorización para confirmar la elegibilidad
4.En opinión del médico, está clínicamente justificada la hospitalización psiquiátrica aguda debido al riesgo de suicidio inminente del sujeto
5.El sujeto tiene una puntuación total en la MADRS>28 antes de la administración el día 1
6.Como parte de la asistencia convencional, el sujeto acepta voluntariamente ser hospitalizado durante un período recomendado de 14 días tras la aleatorización (puede ser más corto o más prolongado si está
clínicamente justificado) y recibir el tratamiento/s antidepresivos no experimentales prescritos durante al menos todo el período de la fase de tratamiento doble ciego (día 25)
7.El sujeto está cómodo con la autoadministración de la medicación intranasal y es capaz de seguir las instrucciones proporcionadas
8.El sujeto debe encontrarse médicamente estable según la exploración física, la historia clínica, las constantes vitales y y el ECG de 12 derivaciones realizados durante la selección. Si hay anomalías, el sujeto podría ser incluido sólo si a criterio del investigador estas no son clínicamente significativas. Esta decisión debe recogerse en los documentos fuente del sujeto y registrarse con las iniciales del investigador
9.El sujeto debe encontrarse médicamente estable según los análisis clínicos efectuados durante la selección. Si los resultados de la bioquímica sérica, hematología, o análisis de orina se encuentran fuera
del rango de referencia normal, se podrá incluir al paciente únicamente si el investigador considera que las anomalías o desviaciones de la normalidad no son clínicamente significativas. Esta decisión debe recogerse en los documentos fuente del sujeto y registrarse con las iniciales del investigador.
10.El uso de métodos anticonceptivos por hombres y mujeres debe ser conforme a las regulaciones locales, en relación al uso de métodos anticonceptivos para los sujetos participantes en ensayos clínicos. Antes
de la aleatorización, una mujer debe ser: a.No potencialmente fértil, definido como:
-postmenopáusica (>45 años con amenorrea durante al menos 12 meses), estéril de forma permanente (p.ej. los procedimientos bilaterales de oclusión/ ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral), o de otra forma ser incapaz de concebir b.O tener capacidad de procrear y
- utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (tasa de fallos<1% al año cuando se usa de forma constante y correcta)
- comprometerse a usar un método anticonceptivo muy eficaz durante todo el estudio y al menos en las seis semanas siguientes a la última dosis del fármaco del estudio 11.Una mujer potencialmente fértil debe
dar negativo al test de embarazo de orina durante la selección
12.Durante el estudio (es decir, desde el día 1 del período doble ciego) y durante un mínimo de un ciclo de
espermatogénesis (definido como 90 días aprox.) después de recibir la última dosis de la medicación intranasal del estudio, un hombre que es sexualmente activo con una mujer potencialmente fértil -debe utilizar un
método anticonceptivo muy eficaz con su pareja femenina -debe usar un condón si su pareja está embarazada -debe comprometerse a no donar semen
13.El sujeto será capaz de cumplir todas las prohibiciones y limitaciones especificadas en este protocolo y estará dispuesto a cumplirlas
14.Los sujetos deberán firmar un documento de consentimiento Informado (DCI) que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que exige y que están dispuestos a participar en él
15.Cada sujeto debe firmar un documento de consentimiento informado por separado si acepta aportar una muestra opcional de ADN para investigación (cuando la regulación local lo permita). El reusar a dicha
aportación no excluye al sujeto de su participación en el estudio *Ver Sección 4.1 del Protocol para información adicional sobre criterios de inclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.El sujeto tiene un diagnóstico actual, según los criterios del DSM-5, de trastorno bipolar, antisocial de la personalidad, u obsesivo compulsivo.
2.El sujeto cumple actualmente los criterios del DMS-5 para trastorno
límite de la personalidad. -También se excluirá a los sujetos que no cumplan todos los criterios del
DSM-5 para trastorno límite de la personalidad, pero muestren rasgos o amenazas suicidas recurrentes o conductas de automutilación.
3.El sujeto tiene un diagnóstico actual de autismo, demencia o discapacidad intelectual.
4.El sujeto tiene un diagnóstico actual o previo, según los criterios del DSM-5, de trastorno psicótico o de TDM con rasgos psicóticos.
5.El sujeto tiene antecedentes de trastorno moderado o grave de abuso de sustancias psicoactivas o alcohol según los criterios del DSM-5, excepto nicotina o cafeína, en los 12 meses previos a la selección.
6. Criterio modificado por la Enmienda 1:
6.1 El sujeto tiene una de las siguientes condiciones:
- antecedentes o signos y síntomas actuales de insuficiencia hepática o renal. - enfermedad cardíaca (incluida la cardiopatía coronaria inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, taquiarritmias, e infarto de miocardio
reciente) vascular, pulmonar, gastrointestinal, endocrina (incluido el hipertiroidismo incontrolado), hematológica, reumatológica o metabólica (incluida la deshidratación/hipovolemia severas) clínicamente
significativa.
7. Criterio modificado por la enmienda 1
7.1 El sujeto tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica>140 mm Hg o presión arterial diastólica>90 mm Hg) a pesar de la dieta, el ejercicio y dosis estables de medicación antihipertensiva
durante al menos dos semanas antes de la selección. -Sujetos cuya elevación de la presión arterial pueda suponer un grave riesgo (incluidas la angina inestable, enfermedad cardiovascular severa, daño cerebral
reciente, aumento de la presión intracraneal/ masa intracraneal, sangrado intracraneal o ictus agudo, glaucoma sin tratar o lesión perforante del ojo) están excluidas. ¿ Un valor de presión arterial
anormal en la selección puede repetirse una vez, después de5 min de relajación, para determinar su elegibilidad. En el día 1 de la fase de tratamiento antes de la randomización, una presión arterial sistólica en
posición supina o semi supina >140 mmHg o diastólica >90mmHg es excluyente.
8. El sujeto da positivo en el test de orina para fenciclidina, cocaína o anfetaminas en la selección. _Los sujetos que den positivo al test por un uso apropiado de opiáceos, benzodiacepinas o barbitúricos prescritos
podrán ser elegido para participación en estudio a juicio clínico. Además, los sujetos que den positivo a estas sustancias sin prescripción, o por ser tomadas en el intento de suicidio (ej. Sobredosis) pueden ser
considerados elegibles por juicio clínico tras consulta con el médico especialista del sponsor.
9. El sujeto tiene un historial de cáncer en los 5 años previos a la selección (excepto cáncer de piel de las células basales y escamosas, y carcinoma de cérvix in situ u otro cáncer que, en opinión del
investigador, con coincidencia del médico especialista del sponsor, se considere que tenga un riesgo mínimo de recurrencia.
10.El sujeto padezca un trastorno anatómico o médico que, en opinión clínica del investigador basada en la evaluación, puede impedir la libración o absorción del fármaco intranasal del estudio.
11.El sujeto tiene alergia, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación conocida a las esketamina o ketamina o sus excipientes (ref, IB para esketamina, resumen de las características del producto,
prospecto).
12.El sujeto ha recibido algún tratamiento/s prohibido como se señala en la secc.8, tratamiento previo al estudio y concomitante, y Anexo 1.
13.El sujeto ha recibido un medicamento en investigación (incluidas esketamna, ketamina o vacunas en investigación) o a usado un dispositivo médico invasivo en investigación en los 60 días anteriores a la primera dosis planeada del medicamento en investigación, o está actualmente incluido en un ensayo clínico.
14. El sujeto es una mujer que está embarazada o amamantando, o que planea quedarse embarazada mientras participe en el ensayo o en los siguientes 3 meses a la última dosis del fármaco de estudio.
15. El sujeto tiene una situación o condición por la cual, en opinión del investigador, la participación en el estudio no sería la mejor para él (p.ej. afectaría a su bienestar) o podría impedir, limitar o constituir un
factor de confusión en las evaluaciones especificadas en el protocolo.
16.El sujeto es un empleado del investigador o del centro del estudio con participación directa en el estudio propuesto o en otros ensayos bajo la dirección de ese investigador o centro de estudio, lo que incluye también
a los familiares de los empleados o del investigador.

VARIABLES PRINCIPALES Variación de los síntomas depresivos dessde el momento basal, determinada por la puntuación total en la escala MADRS.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Variación de la intensidad del riesgo de suicidio, determinado por
CGI-SS-R
2) Tasa de remisión (MADRS # 12)
3) Variación de la puntuación total en la MADRS desde el momento basal.
4) Variación desde el momento basal de la CGI-SS-R
5) Proporción de sujetos que logran una resolución del riesgo de suicidio
(puntuación de 0 a 1 en la CGI-SS-R)
6) Variación desde el momento basal de la CGI SR-I
7) Variación desde el momento basal de la Beck Hopelessness Scale
(BHS)
8) Variación desde el momento basal del European Quality of Life
(EuroQol) Group, 5-Dimension, 5-Level (EQ-5D-5L)
9) Variación desde el memento basal del Quality of Life in Depression Scale (QLDS)
10) Puntuaciones del Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM-9)
11) Suicidal Ideation and Behaviors Assessment Tool (SIBAT): Variación
en el Módulo 3 Mi Pensamiento Actual y Módulo 5 Mi Riesgo, Pregunta 3 (frecuencia de pensamientos suicidas
comunicada por el paciente)
12) Farmacocinética: Se resumirán las concentraciones plasmáticas de esketamina y noresketamina; las concentraciones plasmáticas de esketamina (y noresketamina, si está justificado) se incluirán en un
análisis poblacional
13) Los criterios de valoración de la seguridad se evaluarán durante todo el estudio - Vigilancia de acontecimientos adversos aparecidos con el tratamiento (AAAT), Análisis clínicos, exploración física, exploración nasal, electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y constantes vitales, SIBAT, los días de administración: MOAA/S, CADSS y pulsioximetría.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de esketamina intranasal 84
mg, en comparación con placebo intranasal, junto con la asistencia integral convencional en la reducción de los síntomas del TDM, incluida la ideación suicida, en sujetos considerados en riesgo de suicidio inminente, según lo determinado por la variación respecto al momento basal en la puntuación total en la escala de evaluación de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) a las 24 horas de la primera dosis.

OBJETIVO SECUNDARIO El objetivo secundario fundamental es evaluar la eficacia de esketamina intranasal en comparación con placebo intranasal en la reducción de la intensidad del riesgo de suicidio, evaluada mediante la escala de
impresión clínica global de la intensidad del riesgo de suicidio, versión revisada (CGI-SS-R), a las 24 horas de la primera dosis. Otros objetivos secundarios están listados en la sección 2.1.1 del Protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Día 1, predosis hasta 24 horas después de la primera dosis.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Desde el día 1, predosis hasta 24 horas después de la primera dosis 2, 5, 6) 4 horas y 24 horas después de la primera dosis y hasta el final de la fase del tratamiento doble ciego (Día 25) 3,4) 4 horas después de la primera
dosis y hasta el final de la fase del tratamiento doble ciego (Día 25), 7,8,9,10,11) Hasta el final de la fase del tratamiento doble ciego (Día 25) 12,13) Durante el estudio.

JUSTIFICACION El propósito del estudio es evaluar la eficacia de la esketamina intranasal 84 mg (mg) en comparación con el placebo intranasal además del tratamiento estándar en la reducción de los síntomas del trastorno depresivo mayor (TDM), incluida la ideación suicida, en los participantes que se consideran en riesgo inminente de suicidio, medido por el cambio en la puntuación de la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) a las 24 horas después de la primera dosis respecto al momento basal.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (medicación del estudio asignada a los participantes al azar), doble ciego (ni los investigadores ni los participantes saben qué tratamiento recibe el participante), controlado con placebo (sustancia inactiva que no contiene fármaco; que se compara en un ensayo clínico con un fármaco para probar si el fármaco tiene un efecto real), multicéntrico (más de un hospital o equipo trabajan en un ensayo). Se incluirán pacientes con ideas suicidas, evaluados con riesgo inminente de suicidio. El estudio consistirá en una evaluación para la selección de pacientes realizada dentro de las 48 horas anteriores a la dosis intranasal del Día 1 seguida inmediatamente por una fase de tratamiento doble ciego de 25 días (Día 1 a 25) y una fase de seguimiento de 65 días (Día 26 al Día 90).
La duración total del estudio para cada paciente será de aproximadamente 13 semanas.
La seguridad de los participantes será evaluada a lo largo del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 224.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/09/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 19/09/2018. FECHA DICTAMEN 05/09/2018. FECHA INICIO PREVISTA 18/10/2018. FECHA INICIO REAL 26/10/2018. FECHA FIN ESPAÑA 08/04/2019. FECHA FIN GLOBAL 11/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/07/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 10/01/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International NV. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Janssen-Cilag, S.A - Global Clinical Operations Spain. TELÉFONO 00 34 91 722 78 82. FAX . FINANCIADOR Janssen Research & Development. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Psiquiatría. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 19/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 31/10/2018. FECHA CIERRE 26/06/2019.

CENTRO 2: INSTITUTO EUROPEO DE NEUROCIENCIAS

NOMBRE CENTRO INSTITUTO EUROPEO DE NEUROCIENCIAS. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Psiquiatría. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 19/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 26/10/2018. FECHA CIERRE 27/06/2019.

CENTRO 3: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. DEPARTAMENTO Psiquiatría. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 19/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 26/10/2018. FECHA CIERRE 27/06/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO Bilbao. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. DEPARTAMENTO Psiquiatría. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 19/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 08/11/2018. FECHA CIERRE 07/05/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Esketamine - Nasal Solution - eq 140mg/mL esketamine base (eq 161.4 mg/mL esketamine HCl). DETALLE Twice weekly for 4 weeks (Days 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, and 25). PRINCIPIOS ACTIVOS Esketamine (for (S)-2-(o-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexanone). FORMA FARMACÉUTICA Solución para pulverización nasal. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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