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Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de la eficacia y la seguridad de AG10 en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtiretina sintomática (Ensayo ATTRIBUTE-CM).

Fecha: 2019-10. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004280-32.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de la eficacia y la seguridad de AG10 en participantes con miocardiopatía amiloide por transtiretina sintomática (MC-ATTR).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de la eficacia y la seguridad de AG10 en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtiretina sintomática (Ensayo ATTRIBUTE-CM).

INDICACIÓN PÚBLICA La miocardiopatía amiloide por transtiretina sintomática (MC-ATTR) es una enfermedad rara que se produce cuando una proteína denominada transtiretina se acumula en el corazón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Miocardiopatía amiloide por transtiretina sintomática (MC-ATTR).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener la capacidad de entender y firmar un formulario de consentimiento informado, que se debe obtener antes de iniciar los procedimientos del estudio.
2. Ser un hombre o una mujer de entre ¿18 y ¿90 años.
3. Tener un diagnóstico confirmado de MC-ATTR con TTR de genotipo natural o con una variante genotípica de la TTR (confirmada por genotipado), sobre la base de (1) la biopsia endomiocárdica o (2) de un resultado positivo en la gammagrafía con 99mTc unido a pirofosfato o a bisfosfonato, combinado con criterios analíticos aceptados que descarten un diagnóstico de amiloidosis de cadenas ligeras (basándose tanto en electroforesis de inmunofijación [EIF] en suero y/u orina como en análisis de cadenas ligeras libres [CLL] en suero); los pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) simultánea quizá requieran la confirmación del diagnóstico de MC-ATTR por biopsia endomiocárdica con espectrometría de masas. El diagnóstico de MC-ATTR se confirmará mediante revisión central de los datos clínicos que se usaron para establecer el diagnóstico.
4. Tener
a. antecedentes de insuficiencia cardíaca demostrada por al menos una hospitalización previa por insuficiencia cardíaca o
b. indicios clínicos de insuficiencia cardíaca sin hospitalización previa por insuficiencia cardíaca, manifestada por signos o síntomas de sobrecarga de volumen o presión intracardíaca elevada (p. ej., elevación de la presión venosa yugular, disnea o signos de congestión pulmonar en una radiografía o auscultación, o edema periférico) o
c. síntomas de insuficiencia cardíaca que hayan requerido o requieran tratamiento en curso con un diurético.
5. Síntomas de clase I-III de la NYHA debido a la miocardiopatía por ATTR.
6. Las pacientes con capacidad de concebir que mantengan relaciones heterosexuales deben aceptar el uso de un método anticonceptivo muy eficaz a partir de la aleatorización y seguir usándolo 30 días después de la última dosis de AG10 (tal como se describe en la sección 3.5). Un hombre sexualmente activo con una mujer con capacidad de concebir y que no se haya sometido a una vasectomía debe estar de acuerdo en usar un método
anticonceptivo de barrera (tal como se describe en la sección 3.5).
7. Los pacientes que estén recibiendo farmacoterapia cardiovascular, exceptuando el tratamiento con diuréticos, deben haber recibido dosis estables (definidas como un ajuste de la dosis no superior al 50 % y sin cambios categóricos de los medicamentos) durante un mínimo de 2 semanas antes de la selección.
8. Haber recorrido una distancia ¿150 m en la PM6M en dos pruebas consecutivas antes de la aleatorización.
9. Concentración de NT-proBNP ¿300 pg/ml en la selección.
10. Con un grosor de la pared del VI (tabique interventricular o pared posterior del VI) ¿13 mm medido mediante ecocardiograma transtorácico o resonancia magnética cardíaca (RMC) documentado en el historial médico en los
10 años previos a la selección o en el ecocardiograma de la selección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios en la visita de selección no serán aptos para participar en el estudio:
1. Infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo o revascularización coronaria en el plazo de 90 días antes de la selección.
2. Accidente cerebrovascular en los 90 días previos a la selección.
3. Inestabilidad hemodinámica en la selección o en la aleatorización que, en opinión del investigador, pudiera suponer demasiado riesgo en caso de participación en el estudio.
4. Probabilidad de recibir un trasplante de corazón en el plazo de un año desde la selección.
5. Diagnóstico confirmado de amiloidosis de cadenas ligeras.
6. Anomalías en las pruebas funcionales hepáticas en la selección, definidas como valores de alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) >3 × límite superior de la normalidad (LSN) o de bilirrubina total >3 × LSN.
7. Concentración de NT-proBNP ¿7000 pg/ml en la selección.
8. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mediante la fórmula de MDRD <15 ml/min/1,73 m2 en la selección.
9. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio (AG10 o placebo), sus metabolitos o los excipientes de la formulación.
10. Tratamiento en curso para la MC-ATTR con tafamidis o con fármacos comercializados sin indicación autorizada para la MC-ATTR (p. ej., diflunisal, doxiciclina); productos naturales o derivados utilizados como tratamientos no demostrados de la MC-ATTR (p. ej., extracto de té verde, ácido tauroursodesoxicólico [TUDCA]/ursodiol), patisirán, inotersén, o cualquier otro fármaco en investigación para el tratamiento de la MC-ATTR, en un plazo de 14 días, o 90 días en el caso de patisirán y 180 días en el caso de inotersén, antes de la administración de la dosis. Si durante la participación en el estudio se empieza a comercializar tafamidis y los pacientes tienen acceso a este, podrán iniciar el tratamiento con tafamidis como medicamento concomitante si han completado al menos 24 meses de tratamiento enmascarado del estudio.
11. Necesidad de tratamiento con antagonistas del calcio (p. ej., verapamilo, diltiazem) o digitálicos.
12. Mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres lactantes deben aceptar interrumpir la lactancia antes de la administración del fármaco del estudio. En las pacientes con capacidad de concebir se exige una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y la aleatorización.
13. Cualquier enfermedad, anomalía analítica o situación médica en curso que sea clínicamente importante y que, en opinión del investigador o del supervisor médico, podría poner en peligro la seguridad del paciente, aumentar su riesgo debido a la participación o interferir en el estudio.
14. Participación en otro estudio con un fármaco o dispositivo en investigación en un plazo de 30 días antes de la administración de la dosis con posibles efectos residuales que podrían confundir los resultados de este estudio.
15. Cualquier afección que, en opinión del investigador o del supervisor médico, impediría el cumplimiento del protocolo del estudio, por ejemplo, antecedentes de abuso de sustancias, alcoholismo o enfermedad psiquiátrica.

VARIABLES PRINCIPALES Parte A: Cambio desde el inicio hasta el mes 12 de tratamiento en la distancia recorrida durante la PM6M

Parte B: una combinación jerárquica de la mortalidad por cualquier causa y la hospitalización relacionada con causas CV a lo largo de un período de 30 meses.

VARIABLES SECUNDARIAS Secondarios claves
Parte A
-Cambio desde el inicio hasta el mes 12 de tratamiento en la puntuación total del cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score, KCCQ-OS)
Parte B
-Cambio desde el inicio hasta el mes 30 de tratamiento en la distancia recorrida durante la PM6M
-Cambio desde el inicio hasta el mes 30 de tratamiento en la KCCQ-OS
Otros secundarios
Parte A
-Cambio desde el inicio en el nivel de TTR (prealbúmina) (una medida in vivo de la estabilización de la TTR) y en ensayos establecidos ex vivo de estabilización de la TTR el día 28 y en visitas posteriores
Parte B
-Mortalidad por cualquier causa en el mes 30
-Frecuencia acumulada de hospitalizaciones por causas CV en el mes 30
-Mortalidad por causa CV en el mes 30
-Cambio desde el inicio en el nivel de TTR (prealbúmina) (una medida in vivo de la estabilización de la TTR) y en ensayos establecidos ex vivo de estabilización de la TTR.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte A: determinar la eficacia de AG10 en el tratamiento de pacientes con miocardiopatía amiloide por transtiretina (MC-ATTR) sintomática mediante la evaluación de la diferencia entre los grupos de AG10 y placebo en el cambio con respecto al inicio en la prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M)
Parte B: determinar la eficacia de AG10 en el tratamiento de pacientes con MC-ATTR sintomática mediante la evaluación de la diferencia entre los grupos de AG10 y placebo en el criterio de valoración combinado de mortalidad por cualquier causa y frecuencia acumulada de hospitalizaciones por causas cardiovasculares (CV)
Secundarios clave
Parte A: evaluar los efectos de AG10 en la calidad de vida (CdV) de pacientes con MC-ATTR sintomática
Parte B:
¿ Evaluar los efectos de AG10 en la PM6M
¿ Evaluar los efectos de AG10 en la CdV de los pacientes con MC-ATTR sintomática.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte A:
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AG10 en pacientes con MC-ATTR sintomática
¿ Evaluar los efectos FD de AG10 determinados mediante la concentración de prealbúmina (transtiretina, TTR) circulante como biomarcador in vivo de la estabilización y mediante análisis demostrados de la estabilización de la TTR ex vivo
Parte B:
¿ Determinar la eficacia del tratamiento con AG10 determinada a través de los componentes del criterio de valoración princip.
¿ Determinar la eficacia de AG10 en la reducción de la mortalidad por causas CV en pacientes con MC-ATTR sintomática
¿ Describir las propiedades FD y la relación FC-FD de AG10, evaluadas mediante la concentración de prealbúmina (transtirretina, TTR) circulante como biomarcador in vivo de la estabilización y mediante análisis demostrados de estabilización de la TTR ex vivo, y correlacionadas con la FC de AG10
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AG10 administrado durante 30 meses a pacientes con MC-ATTR sintomática.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Parte A
Distancia recorrida durante la PM6M: Antes de la aleatorización, Mes 6, 9 y 12

Parte B
Mortalidad por cualquier causa y hospitalizaciones por causas CV: Mes 0-30.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Secundarios clave
Parte A
-KCCQ-OS: día 1, mes 3, 6, 9 y 12
Parte B
-Distancia recorrida durante la PM6M: antes de la aleatorización, mes 6, 9, 12, 18, 24 y 30
-KCCQ-OS: día 1, mes 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 y 30
Otros secundarios
Parte A
-Nivel de TTR (prealbúmina) y ensayos ex vivo de estabilización de la TTR: día 1, día 28, mes 3, 6, 9 y 12
Parte B
-Mortalidad por cualquier causa: mes 0-30
-Frecuencia acumulada de hospitalización por causas CV: mes 0-30
-Mortalidad por causas CV: mes 0-30
-Nivel de TTR (prealbúmina) y ensayos ex vivo de estabilización de la TTR: día 1, día 28, mes 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 y 30.

JUSTIFICACION AG10 es un nuevo fármaco que está siendo desarrollado por Eidos Therapeutics, Inc. para el tratamiento de la miocardiopatía amiloide por transtiretina sintomática (MC-ATTR), que ocurre cuando una proteína llamada transtiretina (TTR) se acumula en el corazón causándole daños.
El objetivo de este estudio de fase III es evaluar la seguridad y la eficacia de AG10 en comparación con placebo administrado durante un periodo superior a los 30 meses en pacientes que padecen MC-ATTR.
A discreción del investigador, es además posible que los pacientes reciban el tratamiento estándar previsto para la insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes comentarán con sus médicos las restricciones con respecto a las medicinas que no están permitidas si se toma AG10.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 510.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/10/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 25/10/2019. FECHA DICTAMEN 17/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/09/2019. FECHA INICIO REAL 29/10/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Eidos Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 101 Montgomery Street, Suite 2550 CA 94104 San Francisco. PERSONA DE CONTACTO Eidos Therapeutics, Inc. - Director, Clinical Operations. TELÉFONO 001 415 8871471. FAX . FINANCIADOR Eidos Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Cardio-Metabolic Diseases. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/10/2019. FECHA ACTIVACIÓN 02/11/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Cardio-Metabolic Diseases. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/10/2019. FECHA ACTIVACIÓN 29/10/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Cardio-Metabolic Diseases. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/10/2019. FECHA ACTIVACIÓN 31/10/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL SON LLATZER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER. LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARS, ILLES. DEPARTAMENTO Cardiology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 23/01/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO JUAN RAMÓN JIMÉNEZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO JUAN RAMÓN JIMÉNEZ. LOCALIDAD CENTRO Huelva. PROVINCIA HUELVA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Internal Medicine. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 23/01/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Cardiology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 23/01/2020.

CENTRO 7: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA, COMUNIDAD FORAL DE. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 23/01/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO AG10. CÓDIGO AG10. DETALLE 30 months. PRINCIPIOS ACTIVOS AG10 HCl. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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