Estudio en fase IIa/IIb abierto de KRT-232 en pacientes con mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis post-policitemia vera (MF-post-PV) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (MF-post-TE) que no han respondido al tratamiento con ruxolitinib.

Fecha: 2018-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001671-21.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de KRT-232 en pacientes con mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis post-policitemia vera (MF-post-PV) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (MF-post-TE) que no han respondido al tratamiento con ruxolitinib.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase IIa/IIb abierto de KRT-232 en pacientes con mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis post-policitemia vera (MF-post-PV) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (MF-post-TE) que no han respondido al tratamiento con ruxolitinib.

INDICACIÓN PÚBLICA Una enfermedad de la médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis post-policitemia vera (MF-post-PV) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (MF-post-TE).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Adultos >18 años.
2. Esplenomegalia palpable al menos 5 cm por debajo del reborde costal izquierdo.
3. Diagnóstico confirmado de MFP, MF-post-PV y MF-post-TE, según la evaluación del médico responsable del tratamiento de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
4. Riesgo alto, riesgo intermedio 2 o riesgo intermedio 1, definidos mediante el sistema dinámico de pronóstico internacional (Dynamic International Prognostic System, DIPSS)
5. Estado funcional ECOG de 0 a 2.
6. Función orgánica hematológica, hepática y renal adecuada (según la definición del protocolo y en los 14 días previos a la primera dosis de KRT-232).
7. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas estén en edad fértil deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio. Además, los hombres deberán seguir utilizando métodos anticonceptivos durante 3 meses después de la última dosis de fármaco del estudio y las mujeres deberán continuar utilizando métodos anticonceptivos durante una semana después de la última dosis de fármaco del estudio.
Los pacientes de la parte A deben cumplir los criterios siguientes de fracaso terapéutico de ruxolitinib a fin de ser aptos para participar en este estudio:
El fracaso terapéutico de ruxolitinib en la parte A deberá cumplir alguno de los criterios (a) o (b) que aparecen a continuación:
a) Ausencia de respuesta esplénica definida como recibir al menos 12 semanas de tratamiento con ruxolitinib y presentar ambas de las siguientes condiciones:
¿ Esplenomegalia persistente, mediante exploración física, que es palpable ¿5 cm por debajo del reborde costal inferior izquierdo (RCII).
¿ y PTS de >10 en la PTS MPN-SAF 2.0 o pacientes con una única puntuación de los síntomas de >5 o dos síntomas de >3, incluidos solo los síntomas de dolor del cuadrante superior izquierdo, dolor óseo, picor o sudores nocturnos.
b) O enfermedad progresiva en cualquier mientras durante el tratamiento con ruxolitinib según se define mediante cualquiera de los siguientes criterios:
¿ Aumento del volumen esplénico en ¿25 % con respecto al volumen mínimo según la evaluación mediante RMN o TAC.
¿ Aparición de una nueva esplenomegalia que sea palpable al menos 5 cm por debajo del RCII.
¿ Aumento ¿100 % en la distancia palpable, por debajo del RCII, para una esplenomegalia inicial de 5 a 10 cm.
¿ Aumento ¿50 % en la distancia palpable, por debajo del RCII, para una esplenomegalia inicial de >10 cm.
Los pacientes de la parte B deben cumplir los criterios siguientes de fracaso terapéutico de ruxolitinib a fin de ser aptos para participar en este estudio:
a) Ausencia de respuesta esplénica definida como recibir al menos 12 semanas de tratamiento con ruxolitinib y presentar al menos una de las siguientes condiciones:
¿ En los pacientes que cuentan con una RMN o una TAC para evaluar el tratamiento con ruxolitinib, incapacidad para obtener al menos ¿35 % de reducción en el volumen esplénico.
¿ Esplenomegalia inicial previa al tratamiento con ruxolitinib que es palpable entre 5 y 10 cm, por debajo del RCII, pero sigue siendo palpable.
¿ Esplenomegalia inicial previa al tratamiento con ruxolitinib que es palpable >10 cm, por debajo del RCII, pero no disminuye en al menos el 50 %.
¿ Una esplenomegalia inicial previa al tratamiento con ruxolitinib que es palpable <5 cm, por debajo del RCII, no es apta para considerarse como fracaso terapéutico de ruxolitinib.
b) O enfermedad progresiva en cualquier mientras durante el tratamiento con ruxolitinib según se define mediante cualquiera de los siguientes criterios:
¿ Aumento del volumen esplénico en ¿25 % con respecto al volumen mínimo según la evaluación mediante RMN o TAC.
¿ Aparición de una nueva esplenomegalia que sea palpable al menos 5 cm por debajo del RCII.
¿ Aumento ¿100 % en la distancia palpable, por debajo del RCII, para una esplenomegalia inicial de 5 a 10 cm.
¿ Aumento ¿50 % en la distancia palpable, por debajo del RCII, para una esplenomegalia inicial de >10 cm.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participación en otro ensayo clínico de intervención en las 4 semanas previas a la primera dosis de KRT-232 (se permite la participación en estudios observacionales).
2. Tratamiento reciente/concurrente como cirugía mayor, quimioterapia, tratamiento inmunomodulador, tratamiento biológico, radioterapia o tratamiento en investigación en las 4 semanas o aproximadamente 5 semividas previas a la primera dosis de KRT-232.
3. Esplenectomía previa
4. Irradiación esplénica en los 3 meses previos a la primera dosis de KRT-232.
5. Trasplante alógeno de células madre previo o apto para trasplante alógeno de células madre.
6. Tratamiento previo con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) o inhibidores de BCL-2.
7. Tratamiento previo con inhibidores de MDM2 o tratamiento dirigido a p53.
8. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
9. Antecedentes de trasplante de órgano principal.
10. Enfermedad intercurrente no controlada incluida, entre otras, la hepatitis A aguda; antecedentes conocidos de resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); cardiopatía clínicamente significativa (clase III o IV de la New York Heart Association); insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; angina de pecho inestable; arritmia ventricular o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que puedan limitar el cumplimiento con los requisitos del estudio.
11. Pacientes con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o vírica clínicamente significativa que requieran tratamiento. Los pacientes con infecciones bacterianas agudas que requieran el uso de antibióticos deberán retrasar la selección/inclusión en el estudio hasta que se haya completado el ciclo de tratamiento antibiótico.
12. Otras neoplasias malignas en los 3 años previos, distintas a cánceres basocelulares o espinocelulares tratados con intención curativa, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de próstata confinado al órgano o no metastásico tratado con antígeno específico de próstata normal, carcinoma de mama in situ tras una resección quirúrgica completa o carcinoma superficial de vejiga de células transicionales.
13. Prolongación del intervalo QTc de grado 2 o superior (>480 milisegundos según los criterios NCI-CTCAE, versión 5.0).
14. Factores de crecimiento hematopoyéticos (es decir, eritropoyetina [Epo], factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF], romiplostim) en los 28 días previos a recibir la primera de dosis de KRT-232.
15. Hemorragia activa o crónica en las 4 semanas previas a la primera dosis de KRT-232.

VARIABLES PRINCIPALES Duración de una reducción ¿35 % o más con respecto al inicio del estudio en el volumen esplénico mediado mediante imagen de resonancia magnética (RMN)o escáner de tomografía computerizada (TAC).

VARIABLES SECUNDARIAS Proporción de pacientes con una reducción del 50 % desde el inicio del estudio a la semana 24 y la semana 48 en la puntuación total de los síntomas según se mide mediante el formulario MPN-SAF v2.0.
La proporción de pacientes que consigan una reducción de volumen esplénico >35 % con respecto al inicio del estudio hasta la semana 24, según la evaluación mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TAC).
Reducción del tamaño esplénico desde el inicio del estudio hasta cada visita en la que se realiza una palpación del bazo, incluida la proporción de pacientes con una disminución ¿50 %.
¿ Transfusiones de glóbulos rojos (número medio de unidades de glóbulos rojos por paciente y mes).
¿ Independencia de transfusiones de glóbulos rojos a la semana 24 (proporción de pacientes que eran independientes de las transfusiones a la semana 24, definido como ausencia de transfusiones de glóbulos tojos y sin niveles de hemoglobina <8 g/dl en las 12 semanas previas).
Remisión completa (RC) y remisión parcial (RP) definidas según los criterios modificados del grupo de trabajo internacional de investigación y tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas (International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment , IWG-MRT) y de la Red Europea de Leucemia (European LeukemiaNet, ELN).
La supervivencia global se define como el intervalo desde la aleatorización a la muerte por cualquier causa.
La supervivencia sin leucemia se define como el intervalo desde la aleatorización a la fecha de la primera transformación documentada de la leucemia o de muerte por cualquier causa.
Los análisis de los criterios de valoración de la seguridad incluirán las siguientes medidas o evaluaciones: exploraciones físicas, pruebas analíticas, acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG), ECG, constantes vitales.
Parámetros FC de KRT-232 y su metabolito acil glucurónido (M1), incluidos entre otros, concentración máxima observada (Cmáx), concentración mínima observada (Cmín), área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo (AUC) y semivida de eliminación terminal (t1/2z).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la respuesta esplénica.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar el cambio en la puntuación total de los síntomas (PTS) del formulario de evaluación de síntomas de neoplasia mieloproliferativa (MPN-SAF) modificado a la semana 24 y la semana 48.
Determinar la duración de la respuesta esplénica (DdR-bazo).
Determinar la reducción del tamaño del bazo medido mediante palpación.
Determinar el uso de transfusiones de glóbulos rojos.
Determinar la tasa de respuesta clínica en la semana 24.
Determinar la tasa de supervivencia global (SG).
Determinar la tasa de supervivencia sin leucemia.
Determinar la seguridad y tolerabilidad de KRT-232.
Determinar el perfil de farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD) de KRT-232.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El primer criterio de valoración será evaluado 24 semanas después de que cada sujeto sea incluido.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 24, Semana 48 y duración del estudio. Por favor , consulte el protocolo para los detalles completos.

JUSTIFICACION La Mielofibrosis Primaria (MF) es un cáncer crónico de la sangre, en el que se forman exceso de téjido cicatrical en la médula espinal y altera su habilidad de producir células sanguínesas normales.

La primera medicación aprobada por la FDA para el tratamiento de la MF es ruxolitinib (Jakafi), un tratamiento inhibidor Jak. Ruxolitinib y otros tratamientos inhibidores Jak han sido útiles en disminuir bazos aumentados y reducir los síntomas asociados con la mielofibrosis. Actualmente no hay disponibles tratamientos con pacientes que hayan fallado a ruxolitinib. Currently there are no available treatments for patients that have failed ruxolitinib.

Este estudio está evaluando KRT-232 es una molécula pequeña con actividad inhibidora, capaz de revertir un mecanismo a través del cual las células enfermas o tumorales pueden sobrevivir y crecer (a través de la inhibición de una proteína dentro de la célula llamada MDM2).

Este es el primer estudio de KRT-232 en MF. Evaluará como KRT-232 es tolerado por los pacientes con MF y medirá si KRT-232 puede llegar a una reducción en el tamaño del bazo y en los síntomas relacionados con la enfermedad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 190.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 28/12/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 28/12/2018. FECHA DICTAMEN 14/12/2018. FECHA INICIO PREVISTA 31/01/2019. FECHA INICIO REAL 05/03/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Kartos Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 275 Shoreline Drive 94065 Redwood City, California. PERSONA DE CONTACTO Kartos Therapeutics, Inc. - Medical Director. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Kartos Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/03/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 16/04/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 05/03/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 12/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 10/06/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 31/05/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 12/02/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO KRT-232. DETALLE 4.5 years. PRINCIPIOS ACTIVOS -. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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