Estudio de investigación para evaluar la seguridad de la retirada gradual del tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplante de hígado.

Fecha: 2015-12. Area: Equipos y técnicas terapéuticas, analíticas y diagnósticas [E] - Diagnosis [E01].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004557-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de investigación para evaluar la seguridad de la retirada gradual del tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplante de hígado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Equipos y técnicas terapéuticas, analíticas y diagnósticas [E] - Diagnosis [E01].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio prospectivo aleatorizado para evaluar la utilidad clínica y la seguridad de la retirada de inmunosupresores basada en biomarcadores en el trasplante hepático.

INDICACIÓN PÚBLICA Retirada del tratamiento inmunosuopresor tras trasplante de hígado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Retirada del tratamiento inmunosupresor en trasplante hepático.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Post-trasplantados de más de 3 años de ? 50 años de edad, o post-trasplantados de ? 6 años de 18-49 años de edad en el momento de la preselección
2. Receptores de trasplante hepático de donante fallecido o vivo.
3. Receptores de trasplante de órgano único
4. Pruebas de función hepática: bilirrubina directa ?17.1 µmolL y GPT ?60 ALT UI/L en la visita de screening.
5. En tratamiento inmunosupresor de mantenimiento con un inhibidor de calcineurina y uno de los siguientes fármacos:
Ácido micofenolico a dosis bajas (? 1080 mg al día), micofenolato mofetil (MMF ? 1500 mg al día); o azatioprina (? 150mg al día), o micofenolato / ácido micofenolico en monoterapia (deberán utilizarse anticonceptivos de alta eficacia previo inicio del tratamiento con micofenolato, durante el tratamiento, y durante las siguientes 6 semanas tras la discontinuación del tratamiento).
6. Con capacidad para firmar el consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Serología positiva para RNA-VHC.
2. Serología positiva para VIH-1, antígeno de superficie VHB o DNA-VHB.
3. Enfermedad hepática inmunomediada en la que no esté recomendada la retirada de tratamiento inmunosupresor (hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria).
4. Rechazo agudo o crónico rechazo dentro de las 52 semanas previas al screening.
5. Tasa de filtrado glomerular < 40 mL/min
6. En tratamiento con anticoagulantes crónicos que no se puedan retirar para la realización de una biopsia del hígado segura.
7. Biopsia hepática en la visita basal (screening) que muestre cualquiera de los siguientes eventos: a) rechazo agudo según los criterios de Banff; b) rechazo temprano o tardío crónico según los criterios de Banff; c) actividad inflamatoria y/o fibrosis por encima de los criterios establecidos (ver tabla 1 del protocolo); f) cualquier otro hallazgo que pueda interferir en la seguridad del estudio. La elegibilidad será determinada por el patólogo central.
8. Paciente de < 18 años de edad en el momento del trasplante.
9. Mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil que no estén utilizando medidas de anticoncepción de alta eficacia.
10. Consumo actual de alcohol o sustancias ilícitas.
11. Pacientes con dificultad para cumplir con el seguimiento de la función hepática (cada 3 semanas) y las visitas clínicas establecidas durante la retirada del tratamiento inmunosupresor.
12. cumplir con el tratamiento según lo establecido por el protocolo.
13. Cualquier condición médica que en opinión del investigador principal pueda interferir con la seguridad y realización del estudio.
14. Participación en otro ensayo clínico durante el mes previo a la inclusión en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal se define como el éxito en la retirada de tratamiento inmunosupresor con mantenimiento del estado normal del aloinjerto evaluado mediante biopsia hepática y pruebas hepáticas tras los 12 meses posteriores a la retirada del tratamiento inmunosupresor (tolerancia operacional). Dado que la definición de variable principal implica un proceso de retirada de tratamiento inmunosupresor, el análisis de la variable principal se limitará a las ramas A y B+.

VARIABLES SECUNDARIAS - Rechazo (incidencia, gravedad, tiempo, rechazo resistente a esteroides, rechazo crónico).
- Motivos de fracaso de la retirada de tratamiento inmunosupresor
- Progresión de la fibrosis del injerto en participantes tolerantes y en aquellos que mantienen el tratamiento inmunosupresor.
- Pérdida del injerto
- Mortalidad por cualquier causa
- Proporción de participantes tolerantes libres de rechazo a los 3 años tras la retirada del tratamiento inmunosupresor.
- Función renal al año, 2 ay 3 años tras la inclusión en el estudio
- Cambios en la co-morbilidad asociada al uso del tratamiento inmunosupresor (hipertensión, riesgo cardiovascular, diabetes mellitus, hiperlipidemia, malignidad).
- Cambios en el cuestionario de calidad de vida asociados a la retirada del tratamiento inmunosupresor.
- Impacto farmacoeconómico de la retirada del tratamiento inmunosupresor.

Las variables secundarias patogénicas del estudio son:
- Parámetros de hierro intra-hepático y sistémico.
- Tiempo de post-trasplante, edad, sexo y tipo de tratamiento inmunosupresor.
- Marcadores de desgaste inmunológico en sangre y tejido hepático.
- Perfil de microbioma intestinal.
- Subpoblaciones limfocitarias en sangre e intra-hepáticas (incluidas las células reguladoras T).
- Desarrollo de anticuerpos anti-HLA (antes y después del inicio de la retirada del tratamiento inmunosupresor).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo general del estudio es evaluar la utilidad clínica y el balance riesgo/beneficio de la utilización de una prueba transcripcional de tolerancia para estratificar los receptores de trasplante de hígado previa retirada de tratamiento inmunosupresor.

OBJETIVO SECUNDARIO 1) Establecer la seguridad de la retirada de inmunosupresores (IS) basada en biomarcadores
2) Determinar el impacto económico en salud de retirar el tto IS en receptores de trasplante hepático y evaluar cómo afecta el coste del uso de una prueba diagnóstica de tolerancia operacional
3) Evaluar el efecto de retirada de tto IS en la calidad de vida de los receptores de trasplante de hígado
4) Determinar en qué medida la retirada de tto IS mejora las comorbilidades relacionadas con los fármacos
5) Investigar si los receptores de trasplante hepático en tto con IS se convierten tolerantes a lo largo del tiempo
6) Determinar si la presencia de anticuerpos anti-HLA específicos del donante influyen en el éxito de la retirada del tto IS, y si esta promueve el desarrollo de Ac anti-HLA en receptores de trasplante hepático
7) Explorar la asociación entre tolerancia operacional en trasplante hepático, metabolismo del hierro, inmunosenescencia y perfiles de microbioma intestinal específica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 12 meses tras la retirada de tratamiento inmunosupresor.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN a lo largo de todo el estudio.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio para validar una prueba de tolerancia mediante biomarcadores en el trasplante hepático.
Los pacientes elegibles serán aleatorizados 1:1 a:
1) retirar el tratamiento inmunosupresor basándose en biomarcadores (rama A)
2) retirar el tratamiento inmunosupresor sin basarse en biomarcadores (rama B)

En los pacientes asignados al grupo A la retirada se realizará independientemente del resultado del test de biomarcadores. Entre los pacientes de la rama B, únicamente aquellos que presenten un resultado positivo de la prueba de biomarcadores (rama B+, potencialmente tolerantes) retirarán su tratamiento inmunosupresor. Los pacientes con resultado negativo (rama B-, potencialmente no tolerantes) continuarán con su tratamiento inmunosupresor.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 148.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III No. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 17/12/2015. FECHA DICTAMEN 16/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 02/03/2015. FECHA INICIO REAL 10/10/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/10/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR King's College London. DOMICILIO PROMOTOR King's Health Partners Clinical Trials Office, Guy's Hospital SE1 9RT London. PERSONA DE CONTACTO King's College London - Prof Alberto Sanchez-Fueyo. TELÉFONO 44 203 2993305. FAX . FINANCIADOR NIHR - EME grant , NIHR - EME grant. PAIS Reino Unido.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hepatología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TACROLIMUS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tacrolimus. DETALLE 45 months. PRINCIPIOS ACTIVOS TACROLIMUS. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: MYCOPHENOLIC ACID

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Mycophenolic acid. DETALLE 45 months. PRINCIPIOS ACTIVOS MYCOPHENOLIC ACID. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Cyclosporin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ciclosporin. DETALLE 45 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Cyclosporin. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: mycophenolate mofetil

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Mycophenolate mofetil. DETALLE 45 months. PRINCIPIOS ACTIVOS mycophenolate mofetil. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.