Estudio de investigación de GSK525762 en combinación con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003074-40.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de investigación de GSK525762 en combinación con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase I/II de aumento escalonado y expansión de la dosis para investigar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica de GSK525762 en combinación con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos (RE+).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama con sobre expression de estrógenos- hormona femenina.

INDICACIÓN CIENTÍFICA RE positivos Cáncer de mama.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito proporcionado
2. Mujeres de 18 años o más (en el momento del consentimiento informado)
3. Diagnóstico con confirmación citológica o histológica de adenocarcinoma de mama avanzado o metastásico
4. Documentación de tumor RE positivo o RP positivo basada en análisis locales de la biopsia del tumor más reciente
5. Documentación de tumor HER2 negativo basada en análisis locales de la biopsia del tumor más reciente
6. Historial de tratamiento anterior que cumple uno de los siguientes criterios:
a. Fallos de AA: la enfermedad ha avanzado durante el tratamiento o en un periodo de 12 meses tras finalizar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno o AA
b. Fallos del inhibidor CDK4/6 y letrozol: la enfermedad ha avanzado durante el tratamiento o en un periodo de 1 mes tras la finalización del tratamiento con tamoxifeno previo, AA, o la combinación de un inhibidor CDK4/6 y letrozol, para un estado metastásico o avanzado de la enfermedad
7. Cualquier estado menopáusico
8. Enfermedad cuantificable por los criterios 1.1 de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
9. Cualquier toxicidad previa relacionada con el tratamiento debe ser NCI-CTCAE v4 < Grado 1 (excepto la alopecia [permitida en cualquier grado] y la neuropatía periférica [permitida en < Grado 2] en cualquier momento de la asignación al tratamiento
10. Puntuación de 0 a 1 en la escala de valoración del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
11. Funcionamiento adecuado del órgano
12. Capacidad de deglutir y retener la medicación administrada por vía oral
13. Una mujer es apta para participar si:
- no tiene posibilidad de quedarse embarazada.
- tiene posibilidad de quedarse embarazada y acepta utilizar uno de los métodos anticonceptivos.
- presenta una prueba de embarazo en suero negativa <7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
Las mujeres lactantes deben dejar la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben evitarlo durante el periodo de tratamiento y como mínimo durante 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento anterior con más de una línea de quimioterapia citotóxica tras el diagnóstico de estado avanzado/metastásico.
2. La enfermedad ha avanzado a pesar del tratamiento previo con fulvestrant.
3. ¿3 líneas de tratamiento contra el cáncer sistemático (incluida 1 línea de quimioterapia).
4. Tratamiento previo reciente, definido como:
- Cualquier fármaco en investigación o aprobado contra el cáncer no biológico en un plazo de 14 días antes de a primera dosis de GSK525762 y fulvestrant.
- Cualquier nitrosourea o mitomicina C en un plazo de 42 días antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant.
- Cualquier fármaco biológico contra el cáncer en un plazo de 28 días antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant.
- Cualquier radioterapia en un plazo de 30 días antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant. Si el paciente recibió radioterapia <90 días antes del tratamiento del estudio, la lesión irradiada no puede ser la única lesión utilizada para evaluar la respuesta.
- Cualquier cirugía mayor en un plazo de 28 días antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant.
5. Neoplasia maligna activa concomitante que no sea CM+RE.
6. Se deben interrumpir las dosis terapéuticas de anticoagulantes y los parámetros de coagulación se deben normalizar antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant. Se permite la anticoagulación profiláctica.
7. Uso actual de un medicamento prohibido o uso planificado de cualquier medicamento prohibido durante el tratamiento con GSK525762 y fulvestrant.
8. Signos de enfermedades sistémicas no controladas o graves. Cualquier trastorno psiquiátrico o médico grave o inestable preexistente (aparte de la neoplasia maligna) o cualquier alteración que pueda interferir en la seguridad del paciente, obteniendo el consentimiento informado o conforme a los procedimientos del estudio en opinión del investigador.
9. Los pacientes con propagación visceral, sintomática, avanzada/metastásica, que presenten riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo incluidos los pacientes con derrames masivos no controlados (pleural, pericárdico, peritoneal), linfangitis pulmonar, y más del 50 % de afectación del hígado en metástasis.
10. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebral o leptomeníngea no tratada o sintomática.
11. Alteraciones cardiacas demostradas por:
- Intervalo QTcF basal ¿450 ms
- Arritmias o trastornos en la conducción clínicamente significativos
- Presencia de marcapasos cardiaco
- Historial o signos de insuficiencia cardiaca congestiva actual de ¿Clase II tal y como define la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA).
- Historial de síndromes coronarios agudos (incluidas anginas inestables e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de endoprótesis en los últimos 3 meses. No se permitirá participar a pacientes a los que se les haya colocado una endoprótesis y que precisen de tratamiento antitrombótico continuo (p. ej., clopidogrel, prasugrel)
- Enfermedad vascular clínicamente significativa, cardiomegalia, hipertrofia ventricular o cardiomiopatía
12. Enfermedad hepática o biliar activa en la actualidad (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis en hígado u otra enfermedad hepática crónica, según la valoración del investigador).
13. Presencia de antígenos de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos de la hepatitis C en la selección.
14. Historial de infección por VIH conocida.
15. Cualquier reacción de hipersensibilidad tardía o inmediata conocida grave a GSK525762 o fulvestrant o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los fármacos en investigación.
16. Hemoptisis >1 cucharilla en 24 horas en los últimos 28 días.
17. Historial de sangrado gastrointestinal mayor en los últimos 6 meses.
18. Cualquier alteración gastrointestinal (GI) clínicamente significativa que pueda alterar la absorción.

VARIABLES PRINCIPALES Fase I:
Perfil de seguridad (por ejemplo, acontecimientos adversos [AA], acontecimientos adversos graves [AAG], toxicidades limitantes de dosis [TLD], reducciones o retrasos de dosis), tasa general de respuesta (TGR), que se define como la tasa de respuesta completa [RC] más la tasa de respuesta parcial [RP], datos farmacocinéticos [FC].
Fase II
Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo medio transcurrido desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la progresión objetivo del tumor o fallecimiento por cualquier motivo, lo que ocurra primero.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase I
- AA, AAG, reducciones o retrasos de dosis, retiradas por toxicidad y cambios en las evaluaciones de seguridad (por ejemplo, parámetros de laboratorio, constantes vitales, electrocardiograma (ECG), cardiotoxicidad, gastrointestinal, etc.)
- Tasa de control de la enfermedad (TCE, definida como RC más RP más la tasa de estabilización de la enfermedad [EE]), duración de la respuesta, y supervivencia libre de progresión (SLP), tiempo de progresión (TDP)
- Concentraciones de GSK525762, metabolitos relevantes de GSK525762 y fulvestrant tras la administración combinada
- Secuenciación dirigida de tejido tumoral para determinar la correlación entre las mutaciones de VSE1 y la respuesta clínica
Fase II:
- Supervivencia general (SG)
- TGR, TCE
- Concentración de metabolitos de GSK525761 seguido de administración en combinación con fulvestrant
- Concentración de fulvestrant seguido de administración sola o en combinación con GSK525762
Secuenciación dirigida de tejido tumoral para determinar la correlación entre las mutaciones de VSE1 y la respuesta clínica.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase I:
Determinar una dosis recomendada de Fase 2 (DRF2) de GSK525762, cuando se suministre con fulvestrant, en mujeres con cáncer de mama de receptor de estrógeno positivo (CM+RE) en estado avanzado o metastásico.

Fase II
Evaluar la actividad clínica de GSK525762, cuando se suministre combinado con fulvestrant, en mujeres con CM+RE en estado avanzado o metastásico.

OBJETIVO SECUNDARIO - Determinar la seguridad, tolerabilidad y dosis máxima tolerada (DMT) de GSK525762, cuando se suministre combinado con fulvestrant .
- Evaluar la actividad clínica de GSK525762 suministrado con fulvestrant .
- Evaluar el efecto del tratamiento combinado de GSK525762 y fulvestrant en mujeres con CM+RE en estado avanzado o metastásico en mediciones adicionales de la supervivencia del sujeto.
- Describir la exposición a GSK525762 y a fulvestrant cuando se dan en combinación.
- Describir la exposición a GSK525762 suministrado con fulvestrant.
- Describir la exposición a fulvestrant suministrado con o sin GSK525762.
- Evaluar el estado mutacional de VSE1 como indicador potencial de sensibilidad y/o respuesta a GSK525762, cuando se suministre combinado con fulvestrant.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase I:
- Perfil de seguridad: AA, AAG revisados desde la firma del consentimiento informado, ECG (screening, semana 1 días 1 y 4, semana de la 2 a la 5 día 1, y cada 4 semanas después de la semana 9 hasta la semana 52 y en la visita de fin de estudio; ECHO /MUGA (screening, semana 5 día 1 , semana 9 día 1, y cada 8 semanas después de la semana 9 hasta la semana 52 y en la visita de fin de estudio; bioquímica (screening, días 1 y 4 de las semanas 1 a la 5; y cada 4 semanas después de la semana 9 hasta la semana 52 y en la visita de fin de estudio).
- TGR: Screening + cada 8 semanas después de la semana 9 y en la visita de fin de estudio
Fase II:
- SLP: screening y cada 8 semanas después de la semana 9 y en la visita de fin de estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Fase I.
- Revision de AA, AAG desde la firma del CI; ECG; ECHO/MUGA y bioquímica de acuerdo al protocolo.
- TCE, SLP, TDP: screening, + cada 8 semanas desde la semana 9 y en la visita fin de estudio
- PK: semana 1 día 1, semana 3 día 1, semana 5 día 1 cada 8 semanas después de la semana 9 (hasta la semana 26)
- VSE1: basal después de la randomizacion
Fase II:
- Evaluación del tumor: screening, + cada 8 semanas después de la semana 9 y en la visita de fin de estudio.
- PK: semana 1 y 5 día 1, cada 9 semanas después de la semana 9 (hasta la semana 26)
- VSE1: basal después de la randomizacion.

JUSTIFICACION Este estudio está destinado a pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores positivos de estrógeno (CM RE ) que presenten empeoramiento de la enfermedad durante o después de tratamiento hormononal anterior.
El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad del fármaco del estudio, GSK525762 y su eficacia cuando se utiliza junto con fulvestrant, un fármaco que se administra como tratamiento estándar para el cáncer de mama con con receptores positivos de estrógeno (CM RE ). Este estudio se llevará a cabo en dos fases: fase 1 y fase 2.
El objetivo principal de la fase 1 es determinar la dosis más alta de GSK525762 que se puede administrar en combinación con fulvestrant de forma segura y con el menor número de efectos secundarios nocivos posible. También pretende determinarse la forma en que el cuerpo utiliza los fármacos cuando se administran conjuntamente.
La fase 2 se iniciará con pacientes distintos una vez terminada la fase 1. El objetivo principal de la fase 2 consistirá en probar la seguridad y los efectos de GSK525762 fulvestrant en comparación con el tratamiento solo con fulvestrant en mujeres con CM RE .
Todavía no se ha aprobado que los médicos utilicen el fármaco del estudio (GSK525762) para tratar a pacientes con CM RE . Fulvestrant, si se administra junto con GSK525762, es una hormonoterapia que ya se utiliza para el tratamiento de CM RE en estado avanzado.
En este estudio, se analizará la reacción de las pacientes al fármaco y la forma en que el cuerpo utiliza GSK525762 en dosis diferentes cuando se administra con fulvestrant. Se evaluarán 2 niveles de dosis (ND) de GSK525762 fulvestrant. El grupo en el que se encuentre dependerá del tratamiento que haya recibido el paciente anteriormente.
GSK525762 se administrará en forma de comprimido una vez al día con agua. Fulvestrant se administrará mediante 2 inyecciones en los glúteos en la dosis aprobada de 500 mg cada 2 semanas o mensual.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 300.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/04/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 22/03/2017. FECHA DICTAMEN 20/03/2017. FECHA INICIO REAL 21/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline Research & Development Limited. DOMICILIO PROMOTOR 1-3 Iron Bridge Road, Stockley Park West UB11 1BT Uxbridge, Middlesex. PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Limited - GSK Clinical Support Help Desk. TELÉFONO +44 800 7839733. FAX . FINANCIADOR GlaxoSmithKline Research & Development Limited. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 05/05/2017.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Médica. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2017.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2017.

CENTRO 4: Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida. LOCALIDAD CENTRO Lleida. PROVINCIA LÉRIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia. FECHA ACTIVACIÓN 26/04/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: to be determined

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GSK525762. DETALLE Until disease progression. PRINCIPIOS ACTIVOS to be determined. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Fulvestrant

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Faslodex. NOMBRE CIENTÍFICO Faslodex. DETALLE Until disease progression. Faslodex is given on days 1, 15, 29, and once monthly thereafter. PRINCIPIOS ACTIVOS Fulvestrant. FORMA FARMACÉUTICA Solution for infusion in pre-filled syringe. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.