Estudio de investigación clínica que evalúa la posibilidad de suspender el medicamento nilotinib (Tasigna) en la leucemia mieloide crónica (LMC) de los pacientes que tienen muy poca cantidad de células leucémicas que quedan después del tratamiento con nilotinib (Tasigna).

Fecha: 2013-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003186-18.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de investigación clínica que evalúa la posibilidad de suspender el medicamento nilotinib (Tasigna) en la leucemia mieloide crónica (LMC) de los pacientes que tienen muy poca cantidad de células leucémicas que quedan después del tratamiento con nilotinib (Tasigna).

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Fase II, abierto, de un único brazo, de remisión libre de tratamiento EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) EN FASE CRÓNICA (FC) después de conseguir una RM4.5 sostenida con nilotinib.

INDICACIÓN PÚBLICA Forma específica de leucemia, llamada leucemia mieloide crónica EN FASE CRÓNICA.

INDICACIÓN CIENTÍFICA pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) EN FASE CRÓNICA (FC).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres o mujeres ? 18 años de edad
2. Estado funcional del ECOG de 0, 1 ó 2
3. Paciente con diagnóstico de LMC con BCR-ABL positivo
4. Pacientes que hayan recibido un mínimo de 3 años de tratamiento con inhibidor de la tirosina quinasa (primero con imatinib (> 4 SEMANAS) y después cambiado a nilotinib) desde el diagnóstico inicial
5. Pacientes que hayan recibido por lo menos 2 años de tratamiento con nilotinib antes de entrar en el estudio
6. Pacientes que hayan alcanzado RM4.5 durante el tratamiento con nilotinib, determinado con una evaluación por PCR realizada por el laboratorio central designado por Novartis en la selección
7. Función orgánica final adecuada definida con:
1. Bilirrubina directa ? 1.5X LSN, EXCEPTO PARA I) PACIENTES CON SÍNDROME DE GILBERT DOCUMENTADO PARA LOS QUE ESTÉ PERMITIDO CUALQUIER VALOR DE LA BILIRRUBINA E II) PARA PACIENTES CON HIPERBILIRRUBINEMIA ASINTOMÁTICA (TRANSAMINASAS HEPÁTICAS Y FOSFATASA ALCALINA DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD)
2. SGOT(AST) y SGPT(ALT) < 3 x LSN (límite superior de normalidad)
3. Lipasa sérica ? 2 x LSN
4. Fosfatasa alcalina ? 2.5 x LSN
5. Creatinina sérica < 1.5 x LSN
8. Los pacientes deben presentar los siguientes límites de valores de laboratorio ? LLN (límite inferior de normalidad) o corregible hasta dentro de los límites de normalidad con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio:
6. Potasio
7. Magnesio
8. Calcio total (corregido para albúmina sérica)
9. Los pacientes deberán presentar función de la médula ósea normal definida del siguiente modo:
9. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.5 x 109/L
10. Plaquetas ? 100 x 109/L
11. Hemoglobina ? 9.0 g/dL
10. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. FA, CB o alotrasplante previo
2. Paciente con RM4.5 documentada en el momento en el que cambió de imatinib a nilotinib
3. Pacientes con tránscrito atípico conocido.Un tránscrito atípico se define por la presencia de cualquier tránscrito en ausencia de los tránscritos principales b3a2 (e14a2) y b2a2 (e13a2) o de proteína p2102
4. Mutación(es) RESISTENTE (S) AL TRATAMIENTO DE LA LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V)detectada(s) si se realizó un análisis en el pasado (no hay requisito para realizar el análisis de mutación al inicio del estudio, si no se realizó en el pasado)
5. Reducciones de la dosis debido a neutropenia o trombocitopenia en los últimos 6 meses
6. El paciente nunca intentó suspender permanentemente el tratamiento con imatinib o nilotinib
7. Deterioro de la función cardíaca conocido que incluya algo de lo siguiente:
-Incapacidad para determinar el intervalo QT en el ECG
-Bloqueo completo de rama izquierda
-Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de síndrome QT prolongado
-Antecedentes de o presencia de taquiarritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas
-Bradicardia en reposo clínicamente significativa
-QTc > 480 ms
-Antecedentes o signos clínicos de infarto de miocardio dentro de 1 año antes del inicio del estudio
-Antecedentes de angina inestable dentro de 1 año del inicio del estudio
-Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva incontrolada o hipertensión incontrolada)
8. Enfermedad clínica concurrente incontrolada y/o severa que, a criterio del investigador, pudiese causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento con el protocolo (por ejemplo, diabetes incontrolada (definida como HbA1c > 9%), infección incontrolada)
9. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro de 1 año antes del inicio del estudio o antecedentes clínicos previos de pancreatitis crónica
10. Presencia conocida de una alteración hemorrágica adquirida o congénita significativa no relacionada con el cáncer
11. Antecedentes de otra enfermedad maligna activa dentro de los 5 años antes de entrar en el estudio con la excepción de cáncer cutáneo de células basales concomitante o previo, carcinoma cervical previo in situ tratado curativamente
12. Pacientes que no se han recuperado de la cirugía previa
13. Tratamiento con otro agente en investigación (definido como no utilizado de acuerdo con la indicación aprobada) dentro de las 4 semanas del día 1
14. Pacientes que reciban terapia activamente con inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4, y que el tratamiento no pueda ser suspendido o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar el estudio. Véase Suplemento 14.1 para una lista de estas medicaciones. Puede no tratarse de una lista completa
15. Pacientes que reciban terapia activamente con medicinas herbales que sean inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4 y que el tratamiento no pueda ser suspendido o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar el estudio. Estas medicaciones herbales pueden incluir Echinacea, (incluyendo E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida), Piperina, Artemisinina, Hierba de San Juan y Ginkgo.
16. Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con algunas medicaciones que tengan potencial de prolongar el intervalo QT y que el tratamiento no pueda ser suspendido de forma segura o cambiado a una medicación distinta antes de iniciar el estudio. (Por favor, véase, www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm para una lista de agentes que prolongan el intervalo QT)
17. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de la medicación del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico)
18. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación, confirmado con un test de laboratorio hCG positivo
19. Mujeres físicamente fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas,TRATAMIENTO DEL ESTUDIO Y TAMBIÉN DEBERÁN UTILIZAR MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES MIENTRAS ESTÉN INCLUIDAS EN EL ESTUDIO. EL USO DE ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES DEBERÍA CONTINUAR DURANTE POR LO MENOS 14 DÍAS DESPUÉS DE LA ÚLTIMA DOSIS DEL TRATAMIENTO DEL ESTUDIO O HASTA EL ÚLTIMO DÍA DE LA RLT/RLT-2 O DURANTE LA DURACIÓN DE UN CICLO MENSUAL DE ANTICONCEPCIÓN ORAL, LO QUE SEA MÁS LARGO1. LAS FORMAS ACEPTABLES DE1 MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE1 EFICACES.

VARIABLES PRINCIPALES La variable de eficacia principal es la variable binaria de resultado, porcentaje de pacientes sin pérdida confirmada de RM4 o pérdida de RMM dentro de LAS 48 SEMANAS después de la RLT de nilotinib que se define como el número de pacientes sin pérdida documentada de RM4, sin pérdida de RMM y sin reinicio de la terapia con nilotinib en los primerAs 48 SEMANASdespués de iniciar la fase de RLT de nilotinib dividido por el número de pacientes que entraron en la fase de RLT de nilotinib. La pérdida confirmada de RM4 es dos BCR-ABL consecutivos > 0.01% IS. La pérdida de RMM no precisa confirmación.

VARIABLES SECUNDARIAS Porcentaje de pacientes sin pérdida confirmada de RM4 o pérdida de RMM dentro de las 96, 144 Y 192 SEMANASdespués del cese de la terapia con nilotinib:
se calculará dividiendo el número de pacientes sin pérdida confirmada documentada de RM4, sin pérdida documentada de RMM y sin reinicio de terapia con nilotinib en los primeros 96, 144 Y 192 SEMANAS respectivamente después del cese de la terapia con nilotinib por el número de pacientes que intentaron cesar la terapia con nilotinib.
Supervivencia libre de progresión (SLP): El cálculo de la SLP tras el cese de nilotinib utilizará el método de Kaplan-Meier (KM). La SLP se mide desde la fecha del cese de la terapia con nilotinib hasta la fecha del primero de estos eventos: progresión a FA/CB o muerte por cualquier causa. Los pacientes que se desconozca si han progresado o muerto en o antes de la fecha de corte para el análisis de KM tendrán su intervalo de SLP censurado a la derecha en la primera fecha de su última evaluación del estado de respuesta molecular y de la fecha de corte.
Supervivencia libre de tratamiento: la SLT se define como la ausencia de algo de lo siguiente: pérdida de RMM, pérdida confirmada de RM4, reinicio del tratamiento con nilotinib, progresión a FA/CB o muerte por cualquier causa. La SLT se mide desde la fecha del cese de la terapia con nilotinib hasta la fecha del primero de estos eventos.
Supervivencia global (SG): La SG se define como el tiempo desde la fecha del cese de la terapia con nilotinib hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Si se desconoce si un paciente ha muerto, la supervivencia se censurará en la fecha del último contacto. Se utilizará un método simular de análisis para calcular el tiempo hasta la recuperación de RM4.5 desde la fecha de reinicio del tratamiento con nilotinib.
El porcentaje de pacientes que recuperen RM4.5 dentro de los 48 SMANAS del reinicio del tratamiento con nilotinib después de pérdida confirmada de RM4 o de pérdida de RMM en los primeros 48 SEMANASdespués del cese de nilotinib también se calculará dividiendo el número de pacientes que vuelvan a alcanzar RM4.5 dentro de los 48 SEMANASde reinicio de tratamiento con nilotinib, tras pérdida confirmada de RM4 o pérdida de RMM en los primeros 48 SEMANASdespués del cese de nilotinib, por el número de pacientes que cesen la terapia con nilotinib y posteriormente presentaron pérdida confirmada de RM4 o pérdida de RMM en los primeros 48 SEMANASdespués del cese de nilotinib y del reinicio del tratamiento con nilotinib.
En el cálculo de este porcentaje, o tasa de pacientes que recuperaron RM4.5 después del reinicio del tratamiento después de pérdida confirmada de RM4 o de pérdida de RMM después del cese de nilotinib, los pacientes que abandonaron prematuramente durante el periodo de retratamiento serán considerados que son reinducciones sin éxito de RM45 y se contabilizarán en el denominador en el cálculo de la tasa.
La duración del retratamiento requerida para recuperar la RMM, definida como el momento desde la fecha del inicio del retratamiento después de pérdida confirmada de RM4 o de pérdida de RMM hasta la fecha que se alcance RMM por primera vez. Los pacientes que no recuperen RMM después del retratamiento en o antes de la fecha de corte, la duración se censurará en la fecha de la última evaluación por PCR.
La duración del retratamiento requerida para recuperar la RM4.5 que se mide desde el momento desde la fecha del inicio del retratamiento después de pérdida confirmada de RM4 o de pérdida de RMM hasta la fecha que se alcance RM4.5 por primera vez. Los pacientes que no recuperen RM4.5 después del retratamiento en o antes de la fecha de corte, la duración se censurará en la fecha de la última evaluación por PCR.
Cinética de los niveles del tránscrito BCR-ABL (IS) después del reinicio de la terapia con nilotinib.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el porcentaje de pacientes en remisión libre de tratamiento (RLT) dentro de lAS 48 SEMANAS después del cese de nilotinib.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la proporción de pacientes con RLT dentro de los 96, 144, Y 192 SEMANAS después del cese de nilotinib
- Calcular la supervivencia libre de progresión (SLP) tras el cese de nilotinib
- Calcular la supervivencia libre de tratamiento (SLT)
- Calcular la supervivencia global (SG)
- Calcular la cinética del tránscrito BCR-ABL después de reiniciar la terapia con nilotinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Dentro de lAs primerAs 48 SMANAS posteriores a la interrupción del tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Como se indica en el protocolo.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es determinar si es seguro parar el tratamiento con nilotinib ( Tasigna) en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC). Serán candidatos al estudio pacientes que empezaron tratamiento con imatinib ( Glivec) cuando se les diagnosticó por primera vez la LMC y posteriormente cambiaron a nilotinib ( Tasigna) durante por lo menos 2 años con un periodo mínimo para el conjunto de ambos tratamientos, imatinib ( Glivec) y nilotinib ( Tasigna), de 3 años y que tienen un número muy pequeño de células leucémicas después del tratamiento con nilotinib ( Tasigna).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 117.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 19/02/2013. FECHA DICTAMEN 26/08/2015. FECHA INICIO PREVISTA 31/01/2013. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Services AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 6: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE HMATOLOGIA.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS. LOCALIDAD CENTRO SAN CRISTÓBAL DE LA LAGUNA. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO SERVICIO DE HEMATOLOGIA.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: NILOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tasigna. NOMBRE CIENTÍFICO nilotinib. CÓDIGO AMN107. DETALLE Nilotinib se administra dos veces al día hasta que el paciente entra en la fase de tratamiento de remisión libre del estudio. La terapia debe reanudarse según el protocolo durante la fase de tratamiento remisión libre. PRINCIPIOS ACTIVOS NILOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: NILOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tasigna. NOMBRE CIENTÍFICO nilotinib. CÓDIGO AMN107. DETALLE Nilotinib se administra dos veces al día hasta que el paciente entra en la fase de remision libre de tratamiento del estudio. La terapia debe reanudarse según el protocolo durante la fase de remision libre de tratamiento. PRINCIPIOS ACTIVOS NILOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.