Estudio fase III, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de células madre alogénicas expandidas derivadas del tejido adiposo (eASC) de adultos para el tratamiento de fístulas perianales complejas en pacientes con enfermedad de Crohn tras un periodo de 24 semanas y un periodo de seguimiento de 52 semanas. Estudio ADMIRE-CD II.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000725-12.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de investigación clínica de un medicamento en investigación para el tratamiento de fístulas perianales en pacientes con enfermedad de Crohn (CD).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase III, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de células madre alogénicas expandidas derivadas del tejido adiposo (eASC) de adultos para el tratamiento de fístulas perianales complejas en pacientes con enfermedad de Crohn tras un periodo de 24 semanas y un periodo de seguimiento de 52 semanas. Estudio ADMIRE-CD II.

INDICACIÓN PÚBLICA Tratamiento para enfermedad de Crohn perianal fistulizante.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Crohn perianal fistulizante.

CRITERIOS INCLUSIÓN (1)Firma del consentimiento informado
(2)Pacientes de ambos sexos y edad >/=18 y (3)Enfermedad de Crohn (CD) diagnosticada como mínimo 6 meses antes de la visita de Selección según los criterios clínicos, endoscópicos, histológicos y/o radiológicos habituales
(4)Presencia de una o más fístulas perianales complejas con un máximo de 2 orificios internos y un máximo de 3 orificios externos, evaluadas mediante exploración clínica y lectura central de RM pélvica. La fístula o fístulas deberán haber sido supurantes durante como mínimo las 6 semanas anteriores a la visita de Selección. En este estudio no se permiten las fístulas subcutáneas simples activamente supurantes en la visita de Selección. Se define como fístula perianal compleja aquella fístula que cumple uno o más de los siguientes criterios:
- Interesfinteriana alta, transesfinteriana alta, extraesfinteriana o supraesfinteriana
- Presencia de >/= 2 orificios externos
- Absceso o abscesos perianales asociados. Nota: En los abscesos mayores de 2 cm en como mínimo 2 dimensiones en la RM, para que el paciente sea elegible debe confirmarse que el cirujano los ha drenado adecuadamente durante el curetaje de preparación.
(5)Enfermedad de Crohn clínicamente controlada, no activa o ligeramente activa, durante como mínimo los 6 meses anteriores a la visita de Selección, con:
1.Puntuación de PRO-2 menor de 14 en la Selección, Y
2.Colonoscopia demostrativa de la ausencia de úlceras mayores de 0,5 cm en la mucosa colónica: Si no se dispone de los datos de una colonoscopia practicada en los 6 meses anteriores a la Selección:Valor de la Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) menor de o igual a 6, con ausencia de úlceras rectales mayores de 0,5 cm, en una colonoscopia practicada en la Selección antes de la aleatorización.
Si se dispone de los datos de una colonoscopia practicada en los 6 meses anteriores a la Selección, deberá documentarse lo siguiente [de no ser así, será imprescindible una nueva colonoscopia (con el resultado antes señalado)]:
ausencia de úlceras mayores de 0,5 cm en la mucosa colónica Y mejoría o ausencia de deterioro del dolor abdominal y/o la diarrea, mantenidos durante una semana o más, desde la práctica de la última colonoscopia registrada en la historia clínica hasta la visita de Selección Y ausencia de disminución de la hemoglobina mayor de 2,0 g/dl o de aumento no explicado de la proteína C-reactiva (CRP), mayor de 5,0 mg/l, hasta una concentración por encima del límite superior de la normalidad (upper limit of normality, ULN) señalado (salvo si el aumento se debe a un proceso conocido distinto de enfermedad de Crohn luminal), desde la práctica de la última colonoscopia, en comparación con los resultados obtenidos durante la visita de Selección Y ausencia de inicio o de intensificación de pautas de tratamiento con corticosteroides, inmunosupresores o agentes biológicos desde la última endoscopia hasta la visita de Selección.
(6)Pacientes con fístulas perianales previamente tratadas y que hayan mostrado una respuesta inadecuada (ausencia de cierre de parte de o de todos los tractos fistulosos, o nueva fístula durante el tratamiento de inducción) o pérdida de la respuesta (recidiva de la fístula durante el tratamiento de mantenimiento tras su cierre inicial) mientras estaban recibiendo un agente inmunosupresor o un antagonista del TNF-¿ o vedolizumab o ustekinumab, o con intolerancia documentada (presentación, en cualquier momento, de un nivel inaceptable de efectos secundarios relacionados con el tratamiento que hizo necesaria la suspensión del tratamiento) a cualquiera de estos tratamientos administrados a como mínimo las dosis recomendadas durante el siguiente periodo mínimo:
-Inmunosupresores
- Antagonistas del TNF¿
- Antiintegrina
- Anti-IL-12/23
(7)Las mujeres potencialmente fértiles (women of childbearing potential, WCBP) deben presentar en la selección un resultado negativo de una prueba de embarazo en suero (sensible a 25 UI de gonadotropina coriónica humana [hCG]). Tanto las mujeres potencialmente fértiles como los pacientes varones participantes en el estudio que tengan una pareja femenina potencialmente fértil deberán estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el estudio. Se define como método anticonceptivo adecuado lo siguiente: abstinencia sexual completa y no periódica, método de una sola barrera, anticoncepción hormonal adecuada (que deberá haber comenzado como mínimo 7 días antes de la visita Selección) o dispositivo intrauterino (colocado desde como mínimo 2 meses antes de la visita de Selección).

CRITERIOS EXCLUSIÓN (1)Fístula o fístulas rectovaginales o rectovesicales concomitantes
(2)Paciente que no ha recibido previamente un tratamiento médico específico para la fístula o fístulas perianales complejas, tal como IS o anti-TNF.
(3)Presencia de una colección perianal > 2 cm en como mínimo dos dimensiones en la lectura central de la RM en la visita de Selección que, en opinión del cirujano, no se ha drenado adecuadamente durante el procedimiento de preparación (semana -3 a día 0)
(4)Estenosis rectal y/o anal severa que imposibilita seguir el protocolo quirúrgico
(5)Paciente con estomas derivativos
(6)Infección activa no controlada que precisa antibióticos parenterales
(7)Paciente en tratamiento con corticosteroides sistémicos o rectales por enfermedad de Crohn en las 2 últimas semanas antes de la visita de Selección
(8)Paciente con alteración mayor de cualquiera de las siguientes pruebas de laboratorio o de riesgo para el procedimiento quirúrgico:
a.Creatinina sérica >1,5 veces el límite superior de la normalidad
b.Bilirrubina total >1,5 veces el límite superior de la normalidad (salvo si se trata fundamentalmente de la bilirrubina no conjugada como consecuencia de historia documentada de síndrome de Gilbert)
c.AST/ALT >3,0 veces el límite superior de la normalidad
d.Hemoglobina <10,0 g/dL
e.Plaquetas <75,0 x109/L
f.Albuminemia < 3,0 g/dL
(9)Sospecha o documentación de enterocolitis infecciosa en el plazo de las 2 semanas anteriores a la visita de Selección
(10)Cualquier proceso maligno invasivo diagnosticado en el plazo de los últimos 5 años anteriores a la visita de Selección. Pueden participar los pacientes con carcinoma cutáneo de células basales plenamente resecado situado fuera de la región perianal
(11)Presencia actual o historia reciente (en el plazo de los 6 meses anteriores a la visita de Selección) de enfermedad severa, progresiva y/o no controlada de carácter hepático, hematológico, gastrointestinal (distinta de la enfermedad de Crohn), renal endocrino, pulmonar, cardiaco, neurológico o psiquiátrico que pueda suponer un aumento del riesgo para el paciente como consecuencia de su participación en el estudio y/o su incumplimiento con los procedimientos del estudio
(12)Paciente con colangitis esclerosante primaria
(13)Paciente con hepatopatía activa crónica de cualquier origen, incluida la cirrosis, y paciente con positividad persistente del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa del virus de la hepatitis B, o positividad de la serología para el virus de la hepatitis C y de la PCR cuantitativa para el virus de hepatitis C en el plazo de los 6 meses anteriores a la Selección.
(14)Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, incluidos los pacientes que se sabe que son portadores del virus de la inmunodeficiencia humana
(15)Alergia o hipersensibilidad conocida a la penicilina o a los aminoglucósidos; al DMEM (Dulbecco Modified Eagle¿s Medium); al suero bovino; a los anestésicos locales o al gadolinio (agente de contraste para la RM)
(16)Contraindicación para la RM (por ejemplo, presencia de marcapasos, prótesis de cadera o claustrofobia severa)
(17)Cirugía mayor o traumatismo importante en el plazo de los 6 meses anteriores a la visita de Selección
(18)Mujeres embarazadas o que están amamantando
(19)Pacientes que no desean o no pueden cumplir con los procedimientos del estudio
(20)Pacientes que están recibiendo actualmente o que han recibido un fármaco en fase de experimentación para la enfermedad de Crohn o para las fístulas perianales en el plazo de los 3 meses anteriores a la visita de Selección
(21)Pacientes tratados previamente con Cx601 u otro tratamiento de células madre alogénicas
(22)Cirugía de uno o más segmentos de colon o de íleon terminal en el plazo de los 3 meses anteriores a la visita de Selección
(23)Pacientes que han sido sometidos a cirugía perianal local distinta del drenaje fistular en el plazo de los 6 meses anteriores a la visita de Selección o que, en el momento de su inclusión en el estudio, pudieran precisar cirugía en la región perianal por razones distintas de las fístulas, o en los que, en el momento de la Selección fuera previsible una cirugía mayor de esta región en el plazo de las 24 semanas siguientes a la administración del tratamiento
(24)Contraindicación al procedimiento anestésico.

VARIABLES PRINCIPALES El Criterio de valoración principal en la Semana 24 se define como la Remisión Combinada de la fístula o fístulas perianales, definida como la consideración clínica en la Semana 24 de haberse alcanzado el cierre de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, y la ausencia de colecciones > 2 cm (en como mínimo dos dimensiones) con confirmación central mediante la lectura con enmascaramiento de la RM en la Semana 24.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia en la Semana 24
-CRITERIO CLAVE: Remisión Clínica en la Semana 24, definida como el cierre de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, en su evaluación clínica en la Semana 24.
-CRITERIO CLAVE: Respuesta en la Semana 24, definida como el cierre de como mínimo el 50% de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, en su evaluación clínica en la Semana 24.
-Tiempo hasta la Remisión Clínica antes de finalizada la Semana 24 (tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la primera visita con cierre de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, en su evaluación clínica).
-Tiempo hasta la Respuesta antes de finalizada la Semana 24 (tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la primera visita con cierre de como mínimo el 50% de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, en su evaluación clínica).
Eficacia en la Semana 52
-Remisión Combinada de la fístula o fístulas perianales, definida como la consideración clínica en la Semana 52 de haberse alcanzado el cierre de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, y la ausencia de colecciones > 2 cm (en como mínimo dos dimensiones) con confirmación central mediante la lectura con enmascaramiento de la RM en la Semana 52.
-Remisión Clínica, definida como el cierre de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, en su evaluación clínica en la Semana 52.
-Respuesta, definida como el cierre de como mínimo el 50% de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, en su evaluación clínica en la Semana 52.
-Tiempo hasta la Remisión Clínica antes de finalizada la Semana 52 (tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la primera visita con cierre de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, en su evaluación clínica).
-Tiempo hasta la Respuesta antes de finalizada la Semana 52 (tiempo desde el comienzo del tratamiento hasta la primera visita con cierre de como mínimo el 50% de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal, a pesar de su compresión digital ligera, en su evaluación clínica).
- Recidiva antes de finalizada la Semana 52, definida, en los pacientes con Remisión Combinada antes de finalizada la Semana 24, como la reapertura de cualquier orificio externo tratado con supuración activa en su evaluación clínica o presencia de una o más colecciones >2 cm (en como mínimo 2 dimensiones) de la fístula o fístulas perianales tratadas, con confirmación por la RM central con enmascaramiento antes de finalizada la Semana 52.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la Remisión Combinada de la fístula o fístulas perianales, definida como la consideración clínica en la Semana 24 de haberse alcanzado el cierre de todos los orificios externos tratados que habían sido supurantes en el momento basal (esto es, en la visita de Selección), a pesar de su compresión digital ligera, y la ausencia de colecciones > 2 cm (en como mínimo dos dimensiones) con confirmación central mediante la lectura con enmascaramiento de la RM en la Semana 24.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia y la seguridad de Cx601, en comparación con placebo, sobre los parámetros clínicos y los criterios de valoración de tipo ¿tiempo hasta el evento¿ en las Semanas 24 y 52, y evaluar cuántos pacientes con Remisión Combinada en la Semana 24 presentan una remisión mantenida en la Semana 52 y cuántos han recaído hasta dicha Semana 52.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 24 y 52 después del tratamiento.

JUSTIFICACION La enfermedad de Crohn es un proceso inflamatorio crónico del intestino, de causa desconocida, que puede afectar a cualquier parte del aparato digestivo, desde la boca hasta el ano, y que en ocasiones se complica con obstrucción o ulceración profunda causante de fístulas y formación de abscesos (colección de pus en una cavidad). Una fístula es un conducto anormal entre un absceso o un órgano hueco u otra parte del organismo y la superficie del cuerpo o entre dos órganos huecos o partes del organismo, y que puede crearse quirúrgicamente para permitir el paso de líquidos o secreciones.
El Promotor está desarrollando Cx601, producto en investigación del estudio, para el tratamiento de fístulas perianales complejas en pacientes con enfermedad de Crohn. El Cx601 es una solución con células madre humanas expandidas derivadas del tejido adiposo obtenidas de donantes sanos. El producto en investigación ha demostrado en los estudios preclínicos (estudios realizados en animales o células, no en personas) y clínicos (estudios realizados principalmente en pacientes y /o voluntarios sanos) que podría ayudar a cerrar la fístula.
Este estudio tiene la finalidad de averiguar: en qué medida es eficaz el producto en investigación en una dosis única de 120 millones de células administrada localmente en comparación con el placebo (un tratamiento simulado con el mismo aspecto que el medicamento verdadero, pero que no lo es, ya que no contiene principios activos).También tiene como finalidad averiguar en qué medida es seguro y tolerable el producto en investigación en los pacientes con fístulas perianales complejas causadas por la enfermedad de Crohn.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 326.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 26/07/2017. FECHA DICTAMEN 26/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/08/2017. FECHA INICIO REAL 07/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/06/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 18/03/2020. FECHA REINICIO 03/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR TiGenix, S.A.U. DOMICILIO PROMOTOR Calle Marconi, 1 Parque Tecnológico de Madrid 28760 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Clinical Operations. TELÉFONO 34 91 804 92. FAX 34 91 804 92. FINANCIADOR TiGenix S.A.U. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 7: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 9: HOSPITAL DE SAGUNTO

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

CENTRO 11: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 15: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Expanded human allogenic mesenchymal adult stem cells extracted from adipose tissue. CÓDIGO Cx601. DETALLE Single local administration of 120 million cells. PRINCIPIOS ACTIVOS To be determined. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.