Ensayo clínico de fase III, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado para demostrar la eficacia y la seguridad de Ciclosporina A Liposómica (L-CsA) solución para inhalación administrada mediante el dispositivo en investigación eFlow® de PARI más el tratamiento de referencia frente al tratamiento de referencia solo en el tratamiento del síndrome de bronquiolitis obliterante en pacientes tras un trasplante pulmonar doble.

Fecha: 2019-03. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003205-25.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de investigación clínica de la efectividad y seguridad de Ciclosporina A Liposómica (L-CsA) en pacientes con bronquiolitis obliterante en pacientes tras un trasplante pulmonar doble.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase III, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado para demostrar la eficacia y la seguridad de Ciclosporina A Liposómica (L-CsA) solución para inhalación administrada mediante el dispositivo en investigación eFlow® de PARI más el tratamiento de referencia frente al tratamiento de referencia solo en el tratamiento del síndrome de bronquiolitis obliterante en pacientes tras un trasplante pulmonar doble.

INDICACIÓN PÚBLICA Bronquiolitis obliterante en pacientes tras un trasplante pulmonar doble.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Bronquiolitis obliterante en pacientes tras un trasplante pulmonar doble.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes adultos ¿18 años.
2. Pacientes con diagnóstico de SBO de grado 0-p con un VEF1 en la selección entre el 85-81 % del mejor valor personal del VEF1 tras el trasplante más factores de riesgo como se definen a continuación, O SBO de grado 1 con un VEF1 en la selección entre el 80-66 % del mejor valor personal del VEF1 tras el trasplante.
Los pacientes con diagnóstico de SBO de grado 0-p deben tener ¿2 de estos factores de riesgo del SBO:
- Disfunción del trasplante primario (DTP)
- Rechazo celular agudo
- Bronquiolitis linfocítica
- Rechazo humoral (p. ej., anticuerpos anti-antígeno leucocitario humano de novo)
- Reflujo gastroesofágico y microaspiración
- Infección (vírica, bacteriana, fúngica)
- Influjo y secuestro persistente de neutrófilos (neutrofilia en el lavado broncoalveolar)
- Autoinmunidad (sensibilización al colágeno V)
3. Pacientes con una relación VEF1/CVF <0,8.
4. Pacientes en quienes el diagnóstico de SBO se ha confirmado descartando otras posibles causas de enfermedad pulmonar obstructiva.
5. Pacientes con un diagnóstico de SBO de grado 0-p o SBO de grado 1 desde al menos 1 año después de la cirugía de trasplante y en los 6 meses anteriores a la visita de selección.
6. Pacientes que reciben un esquema de inmunosupresión básico basado en tacrolimus en combinación con MMF (o equivalente) y corticoesteroides. Este esquema de inmunosupresión básico debe ser estable (sin cambios en las dosis) desde al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
7. Los pacientes deben dar su consentimiento para la recuperación de los datos preespecificados de las historias clínicas (p. ej., información relacionada con la cirugía de trasplante; datos de espirometría; uso de medicamentos).
8. Los pacientes deben estar recibiendo tratamiento profiláctico contra el citomegalovirus (CMV) y la neumonía por Pneumocystis.
9. Pacientes capaces de entender los propósitos y los riesgos del ensayo clínico, que han otorgado el consentimiento informado por escrito y aceptan cumplir los requisitos/calendario de visitas del ensayo clínico y que son capaces de inhalar el aerosol.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en los 7 días anteriores a la aleatorización y deben aceptar utilizar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el Apéndice II durante toda la participación en el ensayo clínico.
11. Los pacientes no deben tener al mismo tiempo otros diagnósticos que les puedan ocasionar la muerte en el plazo de 1 año (12 meses).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes con pérdida de la función pulmonar confirmada por otras causas, tales como infección, rechazo agudo, síndrome restrictivo del aloinjerto (SRA), etc.
2. Pacientes con fibrosis quística y con infecciones resistentes a múltiples medicamentos que no responde a los tratamientos antibacterianos disponibles.
3. Pacientes con positividad para anticuerpos específicos del donante en la visita de selección.
4. Infección bacteriana, vírica o fúngica activa no resuelta satisfactoriamente al menos 4 semanas antes de la visita de selección.
5. Ventilación mecánica en las 12 semanas anteriores a la aleatorización.
6. Pacientes con saturación de oxígeno en reposo basal <89 % con aire ambiente o uso de oxígeno suplementario.
7. Antecedentes o presencia de estenosis bronquial o stents en las vías respiratorias o vías respiratorias que requieren dilatación con balón para mantener la permeabilidad.
8. Hipersensibilidad conocida a L-CsA o a la ciclosporina A.
9. Pacientes con insuficiencia renal crónica, definida como creatinina sérica >2,5 mg/dl, o que requieren diálisis crónica.
10. Pacientes con enfermedad hepática y bilirrubina sérica >3 veces el límite superior de la normalidad o transaminasas >2,5 veces el límite superior de la normalidad.
11. Pacientes con antecedentes de neoplasias malignas, incluido el trastorno linfoproliferativo postrasplante, con la excepción de los carcinomas de células escamosas y basales localizados y tratados.
12. Mujeres embarazadas o mujeres que no quieran utilizar un anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante el ensayo clínico.
13. Mujeres que estén actualmente en periodo de lactancia materna.
14. Pacientes que hayan recibido un medicamento en investigación como parte de un ensayo clínico en las 4 semanas anteriores a la visita de selección. Esto se define como cualquier tratamiento que se implemente con la denominación de producto en investigación (PEI) o de uso compasivo.
15. Pacientes que hayan recibido fotoaféresis extracorpórea (FEC) para el tratamiento del SBO en los 2 meses anteriores a la aleatorización.
16. Pacientes que estén participando actualmente en otro ensayo clínico intervencional.
17. Pacientes con trastornos psiquiátricos o alteraciones mentales que les impidan entender el proceso para otorgar el consentimiento informado y/o completar los procedimientos necesarios.
18. Cualquier afección médica coexistente que, en opinión del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado a la participación del paciente en el ensayo clínico.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio medio en VEF1 (ml) desde el valor basal hasta la semana 48.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Cambio medio en VEF1/CVF desde el valor basal hasta la semana 48.
¿ Tiempo hasta la progresión del SBO definida como lo que suceda primero de los siguientes:
- Disminución absoluta desde el valor basal en VEF1 ¿10 % o ¿200 ml y disminución absoluta en VEF1/CVF >5 %, O
- Cambio en el grado del SBO, O
- Retransplante, O
- Muerte por fallo respiratorio
Este criterio de valoración se evaluará en un análisis combinado con un ensayo clínico de fase III similar, BT ¿ L-CsA ¿ 302 ¿ DLT (BOSTON-12) que se realizará en los mismos centros de investigación en pacientes que se han
sometido a un trasplante pulmonar doble.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia y la seguridad de L-CsA más el tratamiento de referencia en el tratamiento del SBO en
receptores de trasplante pulmonar doble (TPD).

OBJETIVO SECUNDARIO No aplica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 48.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ¿ Semana 48
¿ Tiempo de progresión.

JUSTIFICACION Desde principios de la década de los noventa se ha identificado la prevención y tratamiento del síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO), una enfermedad pulmonar progresiva mortal, como una importante carencia médica. El SBO es una forma de disfunción pulmonar crónica que afecta a la mayoría de receptores de trasplante pulmonar doble (TPD). El tratamiento con ciclosporina A (CsA) se administraba inicialmente por vía oral, pero es difícil alcanzar concentraciones sistémicas elevadas sin causar toxicidad sistémica.

Con el objetivo de aumentar la tolerabilidad y mejorar el depósito en vías respiratorias, se desarrolló una formulación liposómica de CsA (L-CsA). L-CsA se formuló para su uso con el dispositivo en investigación e-Flow® de PARI con el fin de lograr una dinámica de aerosoles óptima. Aplica una tecnología de transformación de medicamentos en líquidos con una membrana perforada oscilante, lo que tiene como resultado un aerosol con una administración optimizada del medicamento en investigación. El dispositivo dispone de marcado CE en Europa.
El objetivo del ensayo es evaluar la eficacia y la seguridad de L-CsA nebulizada más el tratamiento de referencia en comparación con el tratamiento de referencia (TR) solo en el tratamiento del SBO en receptores de trasplante pulmonar doble (TPD).

Los pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 de la siguiente manera:
Grupo de tratamiento A (tratamiento en investigación): 55 pacientes con el tratamiento LCsA para inhalación (10 mg) más el TR.
Grupo de tratamiento B (tratamiento de control): 55 pacientes con el TR solo.

La hipótesis es que la administración local de CsA mediante inhalación de aerosol logrará una mayor concentración intrapulmonar que la administración sistémica sola y tendrá como resultado un menor rechazo de alotrasplante pulmonar con una toxicidad limitada en comparación con dosis sistémicas parecidas debido a la mínima absorción sanguínea del medicamento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 110.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/03/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 01/03/2019. FECHA DICTAMEN 22/01/2019. FECHA INICIO PREVISTA 30/01/2019. FECHA INICIO REAL 13/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 28/05/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR BREATH Therapeutics Inc. DOMICILIO PROMOTOR 633 Menlo Avenue #230 CA 94025 Menlo Park. PERSONA DE CONTACTO BREATH Therapeutics Inc. - Chief Medical Officer. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR BREATH Therapeutics Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Unidad de Trasplante pulmonar. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 01/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/05/2019.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 01/03/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Unidad de Trasplante Pulmonar y Fibrosis Quística. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 01/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 14/05/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. DEPARTAMENTO Neumología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 01/03/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Unidad de Trasplante e Hipertensión Pulmonar/. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 01/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 24/05/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Neumología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 01/03/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Neumología/ Unidad de Trasplante Pulmonar. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 01/03/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Liposomal Cyclosporine A. CÓDIGO L-CsA. DETALLE 48 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Ciclosporin (Ciclosporinium). FORMA FARMACÉUTICA Powder and solvent for nebuliser solution. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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