Estudio fase 3 prospectivo, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de clazosentán en prevenir el deterioro clínico debido a isquemia cerebral tardía (ICT) en pacientes adultos con hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa).

Fecha: 2018-08. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000241-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de investigación clínica con clazosentan que evalua los efectos en la prevención de complicaciones debidas al estrechamiento de los vasos sanguineos (vasospasmo) en el cerebro causado por sangrado en la superficie cerebral.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase 3 prospectivo, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de clazosentán en prevenir el deterioro clínico debido a isquemia cerebral tardía (ICT) en pacientes adultos con hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa).

INDICACIÓN PÚBLICA Al romperse un aneurisma cerebral (bulto), hay sangrado en el espacio que rodea el cerebro, espacio subaracnoideo y, por ello, también se conoce como hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH).

INDICACIÓN CIENTÍFICA hemorragia subaracnoidea aneurismática.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Para participar en el estudio, debe obtenerse el consentimiento informado por escrito del paciente o de su tutor o representante legal en cualquier momento a partir del ingreso en el hospital y antes de empezar cualquier procedimiento del estudio.
2. Hombres y mujeres de entre 18 y 70 años (ambos incluidos, al ingreso hospitalario)
3. Pacientes con una ruptura de aneurisma sacular, confirmada angiográficamente por medio de una angiografía de substracción digital (ASD) o una angiografía por tomografía computarizada (ATC), que se ha reparado en un plazo de 72 horas desde la ruptura, mediante un recorte quirúrgico o un embolismo endovascular.
4. Grados de WFNS del 1 al 4 (según la escala Glasgow Coma Scale [GCS]) evaluados tras la recuperación del procedimiento de reparación del aneurisma y después de un drenaje ventricular externo para hidrocefalia, si es necesario.
5. Los pacientes deben cumplir uno de los dos criterios de inclusión siguientes:
A) Prevención de alto riesgo: pacientes con un "coágulo grueso y difuso" que se observa en la tomografía computarizada realizada al ingresar en el hospital, ausencia de vasoespasmo cerebral en el momento de la aleatorización y posibilidad de empezar a recibir el fármaco del estudio en la unidad de cuidados intensivos (UCI, o en el entorno equivalente donde se pueden llevar a cabo todas las evaluaciones del protocolo y se pueden seguir las directrices de gestión de pacientes), en un plazo de 96 horas tras la ruptura del aneurisma.
O
B) Tratamiento anticipado: pacientes que no presentan un "coágulo grueso y difuso" en la tomografía computarizada que se realiza al ingresar en el hospital y que desarrollan, de forma asintomática o mínimamente sintomática, vasoespasmo angiográfico de moderado a grave, en un plazo de 14 días tras las ruptura del aneurisma, y para los que es posible empezar el tratamiento con el fármaco del estudio en la UCI (o en el entorno equivalente donde se pueden llevar a cabo todas las evaluaciones del protocolo y se pueden seguir las directrices de gestión de pacientes), en las 24 horas posteriores a este diagnóstico por angiografía.

6. Presencia de una TC cerebral, realizada al menos 8 horas tras el procedimiento de reparación del aneurisma y en un plazo de 24 horas anterior a la aleatorización, que descarta un nuevo e importante infarto cerebral (p. ej., sintomático) o el empeoramiento de este o una nueva hemorragia en el aneurisma reparado.

7. Las mujeres con capacidad para quedarse embarazadas pueden participar siempre y cuando el resultado de la prueba de embarazo en suero realizada durante el periodo de selección sea negativo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN HSAa, procedimiento de reparación del aneurisma, vasoespasmo:
1. Pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) debida a causas distintas de un aneurisma sacular (p. ej., traumatismo o ruptura de aneurismas fusiformes o micóticos, HSA asociada con una malformación arteriovenosa, disecciones vertebrales).
2. Importante hemorragia tras el procedimiento de reparación del aneurisma (p. ej., debido a drenaje intraventricular, hemorragia intracerebral, hematoma epidural, disección o ruptura de vasos, nueva hemorragia del aneurisma reparado), según el criterio del investigador.
3. Complicación del procedimiento de reparación en el aneurisma o alrededor de este que requiera tratamiento médico no rutinario o intervencionista tal como la administración de un agente antitrombótico o antiplaquetario (p. ej., abciximab), que no se haya resuelto por completo antes de la aleatorización.
4. Presencia de hemorragia intraventricular en la TC realizada al ingresar en el hospital en más del 50 % de ambos ventrículos laterales y que afecten al 3r y al 4º ventrículo.
5. Presencia de hemorragia intracerebral en la TC realizada al ingresar en el hospital con un volumen aproximado de > 50 mL.
6. Presencia de vasoespasmo cerebral al ingresar en el hospital (primer ingreso o traslado de otro hospital) que se cree que puede estar relacionado con una hemorragia anterior (es decir, que se ha producido antes de la hemorragia por la que el paciente está hospitalizado en estos momentos). El vasoespasmo que se produce durante el procedimiento de reparación del aneurisma no es un criterio de exclusión

Estado neurológico y funcional:
7. Pacientes con un nuevo déficit neurológico importante que se produce tras el procedimiento de reparación del aneurisma atribuible al procedimiento y que no mejora el estado previo al procedimiento antes de la aleatorización.
8. Pacientes con una puntuación de GCS < o = 9 en el momento de la aleatorización y sin supervisión de la presión intracraneal.
9. Puntuación de 3 o superior en la mRS (Modified Rankin Scale) antes de la HSAa (es decir, a causa de una afección crónica).

Otras consideraciones clínicas:
10. Pacientes con una bilirrubina total de > 2 veces el límite superior de la normalidad, o con un diagnóstico conocido o sospecha clínica de cirrosis hepática o insuficiencia hepática de moderada a grave.
11. Hipotensión (presión sanguínea sistólica < o = 90 mmHg) en el momento de la aleatorización resistente al tratamiento.
12. Edema pulmonar sin resolver o neumonía importante presente en el momento de la aleatorización o hipoxia grave en el momento de la aleatorización en pacientes intubados, definida como PaO2/FiO2 < o = 200.
13. Presión intracraneal alta sostenida (> 25 mmHg durante > 20 minutos) en el momento de la aleatorización, a pesar del tratamiento óptimo, en pacientes con supervisión de la presión intracraneal.
14. Insuficiencia cardiaca grave que requiere apoyo inotrópico en el momento de la aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES - la incidencia de deterioro clínico debido a la ICT desde el inicio del tratamiento con el fármaco del estudio hasta que transcurran 14 días.

VARIABLES SECUNDARIAS 1- Criterio secundario de valoración principal:
La aparición o el empeoramiento por cualquier motivo de infarto cerebral con un volumen total > o = a 5 cm3 el día 16 tras el inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
2-Otro criterio de valoración secundario:
Resultado clínico a largo plazo evaluado por la GOSE (Glasgow Outcome Scale Extended) en la semana 12 tras la HSAa, clasificado entre mal resultado (puntuación < o = 4) y buen resultado (puntuación < 4).

OBJETIVO PRINCIPAL - Determinar la eficacia de clazosentán para prevenir el deterioro clínico debido a una ICT en pacientes con HSAa.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar el efecto de clazosentán en la incidencia de la aparición o el empeoramiento por cualquier motivo de infarto cerebral con un volumen total > o = 5 cm3 el día 16 tras el inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
- Evaluar el efecto de clazosentán en el resultado clínico a largo plazo, el conocimiento y la calidad de vida en términos médicos la semana 12 tras la HSAa.
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de clazosentán en la población seleccionada hasta 24 horas después de dejar el fármaco del estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde el incio del tratamiento hasta que trascurran 14 días.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1- El día 16 tras el inicio del tratamiento
2- En la semana 12 tras la HSAa.

JUSTIFICACION Cuando un vaso sanguíneo que se está justo fuera del cerebro se rompe y causa un sangrado en la superficie del cerebro, el espacio alrededor de este (el espacio subaracnoideo) se llena de sangre. El sangrado puede ocurrir debido a la ruptura de una estructura tipo bolsa o un bulto (llamado aneurisma) que se haya formado en uno de los vasos sanguíneos.
Esta afección se llama hemorragia subaracnoidea. El sangrado puede irritar los vasos sanguíneos cercanos y puede que estos se estrechen. El estrechamiento de vasos sanguíneos se llama vasoespasmo. El vasoespasmo puede privar al cerebro del oxígeno que necesita, lo que puede conllevar más complicaciones al dañarse partes del cerebro, como por ejemplo un ictus.

A pesar de la mejora en el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea, el deterioro clínico debido a la isquemia cerebral tardía (falta de oxígeno en el cerebro) sigue siendo una preocupación grave y representa una necesidad médica no satisfecha en la actualidad. Los episodios de deterioro deben evitarse porque si no se tratan, se pueden agravar o acarrear más complicaciones. La disponibilidad de un tratamiento eficaz, estandarizado y mínimamente invasivo del vasoespasmo cerebral, que reduzca el riesgo de isquemia cerebral tardía relacionada con el vasoespasmo y la posterior necesidad de terapias invasivas, intensivas en recursos y riesgosas, significaría un beneficio clínicamente significativo para los pacientes.

Los pacientes que se ofrezcan voluntariamente para participar en este ensayo clínico tienen un alto riesgo de desarrollar vasoespasmo o ya lo han desarrollado y deben tratarlo lo antes posible. Clazosentan se está evaluando en comparación con la atención médica habitual en estos casos para determinar si puede reducir el riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con el vasoespasmo y el daño cerebral permanente. La seguridad de clazosentan también se evaluará. Aproximadamente 400 pacientes participarán en este ensayo clínico en todo el mundo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA Si. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 400.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 03/09/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 01/08/2018. FECHA DICTAMEN 22/06/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2018. FECHA INICIO REAL 14/12/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 19/03/2020. FECHA REINICIO 23/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Idorsia Pharmaceuticals Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Hegenheimermattweg 91 4123 Allschwil. PERSONA DE CONTACTO Idorsia Pharmaceuticals Ltd - Clinical Trial Disclosure Desk. TELÉFONO +34 658271136. FAX . FINANCIADOR Idorsia Pharmaceuticals Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

CENTRO 8: HOSPITAL DE SABADELL

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Clazosentan. CÓDIGO ACT-108475. DETALLE High-risk prevention group / Early treatment group: 14 days
Grupo de prevención de alto riesgo / group de tratamiento temprano: 14 días. PRINCIPIOS ACTIVOS CLAZOSENTAN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.