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Estudio de fase 1b/2 de IMGN632 como monoterapia o en combinación con venetoclax y/o azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda con valor positivo de CD123.

Fecha: 2020-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002477-56.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de IMGN632 solo o en combinación con venetoclax y/o azacitidina para pacientes con leucemia mieloide aguda positiva a CD123.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 1b/2 de IMGN632 como monoterapia o en combinación con venetoclax y/o azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda con valor positivo de CD123.

INDICACIÓN PÚBLICA leucemia mieloide aguda.

INDICACIÓN CIENTÍFICA leucemia mieloide aguda con valor positivo de CD123.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente debe ser ¿ 18 años.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de LMA (excluida la leucemia promielocítica aguda) de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.
3. Características de la enfermedad y terapia previa permitida:
a. Los pacientes deben ser evaluados para los tratamientos de referencia disponibles y deben considerarse adecuados para este tratamiento experimental según el criterio del médico a cargo del tratamiento.
b. Los pacientes sin tratamiento previo podrán ingresar en la Fase de Expansión del Régimen A (IMGN632 + azacitidina) y del Régimen C (IMGN632 + azacitidina + venetoclax). No se permiten tratamientos anteriores con agentes hipometilantes para el síndrome mielodisplásico.
c. Los pacientes deberán tener LMA CD123 positiva confirmada por citometría de flujo local (o inmunohistoquímica [IHC]).
d. Los pacientes pueden haber recibido terapias dirigidas contra CD123 previas, excepto IMGN632, siempre y cuando CD123 siga siendo detectable durante la selección.
e. Los pacientes con LMA recidivante podrán ser incluidos en la Fase de Escalado de los Regímenes A, B y C (IMGN632 + azacitidina, venetoclax, o azacitidina + venetoclax, respectivamente) y en la Fase de Expansión para los Regímenes A y B y pueden haber recibido hasta 2 líneas de terapia previas, por ejemplo, tratamiento de primera línea (inducción, consolidación [incluido el trasplante], y el mantenimiento) y 1 régimen de rescate.
f. Los pacientes incluidos en el Régimen D deben estar en RC (RC/RCi) durante no más de 6 meses y con EMR+, confirmada por el laboratorio central, tras la terapia intensiva de inducción/consolidación.
4. Los pacientes incluidos en el Régimen D (LMA EMR+) primero deben tener una muestra de cribado de médula ósea evaluable confirmada como EMR+ por el test de EMR del laboratorio central.
5. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ¿ 1. Si no pudiera ser ambulatorio por una discapacidad crónica, deberá tener un estado funcional Karnofsky > 70.
6. Las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben haberse resuelto a Grado 1 o a estado basal (excluyendo alopecia).
7. El recuento leucocitario debe ser menor a 25 x 10e9 células/L. El uso de hidroxiurea está permitido para controlar los recuentos sanguíneos antes del Ciclo 1 Día 1, a discreción del médico tratante, según la práctica habitual del centro. Durante la Fase de Escalado de los Regímenes A-C puede utilizarse la hidroxiurea durante el Ciclo 1.
8. Tener un nivel de enzimas hepáticas (ALT y AST) ¿ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
9. Tener un nivel de bilirrubina total ¿ 1.5 veces el LSN durante los 14 días previos a la inclusión.
10. Tener un nivel de creatinina sérica ¿ 1.5 mg/dL durante los 14 días previos a la inclusión.
11. Tener una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) > 45 % evaluada mediante ecocardiograma (Ecocardio) o ventriculografía nuclear (VRN).
12. Los pacientes con trasplante de médula ósea autólogo o alogénico previo son elegibles. Los pacientes con trasplante alogénico deben cumplir los siguientes requisitos: El trasplante debe haberse realizado más de 120 días antes de la fecha de la primera dosis en este estudio, el paciente no debe tener enfermedad activa del injerto contra el huésped ¿ Grado 2, y el paciente debe estar fuera de toda inmunosupresión sistémica durante al menos 2 semanas antes del tratamiento de estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Los pacientes que hayan recibido cualquier terapia anticancerígena, incluyendo agentes en investigación, dentro de los 14 días (o dentro de 28 días para inhibidores controlados) previos a la administración del fármaco del estudio (la hidroxiurea está permitida antes del inicio del tratamiento del estudio). Los pacientes deben haber recuperado su estado basal de todas las toxicidades agudas de esta terapia previa.
2. Los pacientes que hayan sido tratados previamente con IMGN632.
3. Los pacientes con neoplasmo mieloproliferativo relacionado con LMA secundaria estarán excluidos de la Fase de Expansión de Dosis de este estudio.
4. Los pacientes con afectación por LMA del sistema nervioso central (SNC) están excluidos. No es necesaria una punción lumbar a no ser que haya una sospecha clínica de afectación del SNC a criterio del investigador. La terapia concurrente para la profilaxis del SNC o la continuación de la terapia para la LMA del SNC controlada se permite con la aprobación del promotor.
5. Pacientes con antecedentes de síndrome de obstrucción sinusoidal/enfermedad oclusiva venosa del hígado.
6. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, angina no controlada, arritmias ventriculares no controladas graves o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anormalidades en el sistema de conducción activa antes de la inclusión en el estudio.
7. Infecciones activas clínicamente relevantes como hepatitis B o C activas, infección por VIH, o citomegalovirus o cualquier otra infección concurrente que, en opinión del investigador, haga inapropiada la inclusión del paciente en este estudio (pruebas no necesarias).
8. Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas (o más si no se han recuperado completamente) antes de la inclusión en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Cohortes de Escalado de Dosis
a. Dosis Recomendada para la Fase 2 (RP2D) de IMGN632 cuando se administra en combinación con azacitidina (Régimen A), venetoclax (Régimen B), azacitidina + venetoclax (Régimen C).
b. Acontecimientos adversos que surjan durante el tratamiento (TEAEs por sus siglas en inglés), resultados de test de laboratorio, exámenes físicos, electrocardiogramas (ECGs), y signos vitales.

2. Cohortes de Expansión de Dosis
a. Régimen A (IMGN632 + azacitidina), Régimen B (IMGN632 + venetoclax), Régimen C (IMGN632 + azacitidina + venetoclax)
i. Ratio de RC completa (RC EMR- o RC), mejor respuesta (RC EMR-, CR, RCh, respuesta completa con recuperación incompleta [RCi], estado morfológico libre de leucemia [MLFS], respuesta parcial [RP]), y la duración de la respuesta (DOR).
ii. Niveles de EMR utilizando las pruebas de citometría de flujo central.
b. Régimen D (mantenimiento con IMGN632 en monoterapia con EMR+)
i. Tasa de conversión de EMR+ a EMR-, supervivencia libre de recaída (RFS) en pacientes con LMA EMR+.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Escalado de Dosis + Cohortes de Expansión de Dosis
a. Régimen A (IMGN632 + azacitidina), Régimen B (IMGN632 + venetoclax), Régimen C (IMGN632+ azacitidina + venetoclax)
i. Acontecimientos adversos que surjan durante el tratamiento (TEAEs)
ii. Los parámetros IMGN632 PK para ADC intacto, anticuerpos totales y carga útil libre (FGN849) incluyen, pero no se limitan a, Concentración plasmática máxima del Ciclo 1 y Ciclo 3 (Cmax), área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), vida media terminal (t½), aclaramiento (CL), volumen de distribución en estado estacionario (Vss) y tiempo en el que ocurre el Cmax (tmax).
iii. Concentración en sangre de azacitidina, venetoclax, y azacitidina y venetoclax medido antes y después de su administración.
iv. Respuesta ADA.
v. Niveles de EMR utilizando los test de citometria de flujo central durante el escalado de dosis.
b. Régimen D (mantenimiento con IMGN632 en monoterapia con EMR+)
i. Los parámetros IMGN632 PK para ADC intacto, anticuerpos totales y carga útil libre (FGN849) incluyen, pero no se limitan a, Cmax del Ciclo 1 y Ciclo 3, AUC, t½, CL, Vss y tmax.
ii. Respuesta ADA.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Cohortes de aumento escalonado de la dosis:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad e identificar una RP2D) del IMGN632 cuando se lo administra en combinación con azacitidina (Régimen A), venetoclax (Régimen B), azacitidina + venetoclax (Régimen C) en pacientes con LMA recidivante

2. Cohortes de expansión de la dosis
a. Evaluar la actividad preliminar contra la leucemia del IMGN632 cuando se lo administra en combinación con azacitidina (Régimen A), venetoclax (Régimen B), azacitidina + venetoclax (Régimen C) en pacientes con LMA recidivante o sin tratamiento previo y evaluar los niveles de MRD
b. Régimen D (IMGN632 como monoterapia de mantenimiento para ERM+): Evaluar la actividad preliminar contra la leucemia del IMGN632 cuando se lo administra como monoterapia a pacientes con LMA con ERM+ después de la primera línea de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Cohortes de aumento escalonado de la dosis (Régimen A, B y C):
1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad del IMGN632 cuando se lo administra en combinación con azacitidina (Régimen A), venetoclax (Régimen B), azacitidina + venetoclax (Régimen C) en pacientes con LMA
2. Caracterizar la farmacocinética del IMGN632 en combinación con azacitidina (Régimen A), venetoclax (Régimen B), azacitidina + venetoclax (Régimen C)
3. Evaluar las concentraciones de la azacitidina, venetoclax y azacitidina + venetoclax cuando se la administra en combinación con el IMGN632
4. Caracterizar la inmunogenia del IMGN632
5. Evaluar los niveles de ERM durante la fase de aumento escalonado de la dosis
Cohortes de expansión de la dosis: Régimen D (IMGN632 como monoterapia de mantenimiento para ERM+)
1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad del IMGN632 cuando se lo administra como monoterapia a pacientes con LMA con ERM+
2. Caracterizar la PK del IMGN632
3. Caracterizar la inmunogenia del IMGN632.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. La Seguridad y la Tolerabilidad se evalúan a lo largo del estudio, al final del tratamiento y al final del estudio.
2. Los datos de actividad antitumoral se recogerán al final de cada ciclo hasta que se alcance una respuesta o progresión.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. La Seguridad y la Tolerabilidad se evalúan a lo largo del estudio, al final del tratamiento y al final del estudio.
2. Los datos de actividad antitumoral se recogerán al final de cada ciclo hasta que se alcance una respuesta o progresión.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 212.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/01/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 08/01/2020. FECHA DICTAMEN 18/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 23/10/2019. FECHA INICIO REAL 17/01/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ImmunoGen, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 830 Winter Street 02451 Waltham. PERSONA DE CONTACTO ImmunoGen, Inc. - Ken Dhimitri. TELÉFONO 001 781 895-0600. FAX 001 781 207-5341. FINANCIADOR ImmunoGen, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/01/2020.

CENTRO 2: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/05/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: IMGN632

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO IMGN632. CÓDIGO IMGN632. DETALLE From the time patient receives first dose of study treatment until progressive disease, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, patient becomes pregnant, death, or until Sponsor terminates study. PRINCIPIOS ACTIVOS IMGN632. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: VENETOCLAX

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Venclyxto. NOMBRE CIENTÍFICO Venclyxto. DETALLE From time patient receives first dose of study treatment until progressive disease, unacceptable toxicity, death, becomes pregnant, withdraws consent, or until Sponsor terminates study. PRINCIPIOS ACTIVOS VENETOCLAX. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC L01XX52 - VENETOCLAX.

MEDICAMENTO 3: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Vidaza. DETALLE From time patient receives first dose of study treatment until progressive disease, unacceptable toxicity, death, becomes pregnant, withdraws consent, or until Sponsor terminates study. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO No. ATC L01BC07 - AZACITIDINA.

Fuente de datos: REEC.

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