Estudio de ibelalisib en combinación con rituximab para linfomas indolente no-hodgkin previamente tratados.

Fecha: 2013-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004013-13.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de ibelalisib en combinación con rituximab para linfomas indolente no-hodgkin previamente tratados.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de idelalisib (GS-1101) en combinación con rituximab en linfomas no Hodgkin indolentes previamente tratados.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfomas indolentes no-hodgkin.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfomas indolentes no-hodgkin:
-linfoma folicular (LF),
-linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP),
-linfoma linfoplasmacítico (LLP) con o sin macroglobulinemia de Waldenström (MW),
-linfoma de la zona marginal (LZM).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Hombres o mujeres > o =18 años.
2) Diagnóstico con confirmación histológica de LNHi de linfocitos B, con subtipo histológico limitado a:
a) Linfoma folicular (LF) de grado 1, 2 o 3
b) Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) con un recuento absoluto de linfocitos <5 x 109/l en el momento del diagnóstico
c) Linfoma linfoplasmocitoide/macroglobulinemia de Waldenström (LLP/MW)
d) Linfoma de la zona marginal (LZM) (esplénico, ganglionar o extraganglionar)
3) Presencia de LNHi ganglionar o extraganglionar recidivante mensurable radiográficamente según la determinación del CRI (definido como la presencia de ?1 lesión ganglionar que mida ?2,0 cm en su diámetro mayor [DM] y ?1,0 cm en el diámetro perpendicular mayor [DPM] evaluada mediante TC o RM).
4) Tratamiento previo de la neoplasia maligna linfoide que incluyera > o =1 pauta posológica con un anticuerpo terapéutico anti-CD20 (p. ej., rituximab, ofatumumab, GA-101) administrado durante > o =2 dosis de tratamiento con anticuerpos. Nota: Los tratamientos previos pueden haber sido administrados como agentes únicos o como componentes de tratamientos de combinación. Los pacientes pueden haber recibido también otras quimioterapias o inmunoterapias disponibles comercialmente, o tratamientos en fase de investigación no excluidos. Cada aplicación terapéutica repetida pero independiente del mismo agente en monoterapia o en combinación, se considera una pauta posológica independiente.
5) El abandono de todo tratamiento (incluyendo radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento en fase de investigación) durante el tratamiento del LNHi > o =6 semanas antes
de la aleatorización. Nota: Los pacientes pueden recibir corticoesteroides para controlar las manifestaciones del LNHi.
6) Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento antitumoral previo resueltos hasta el grado 7) Escala de actividad de Karnofsky ?40.
8) Son necesarios los datos basales de laboratorio (4 semanas previas a la aleatorización) como muestra la tabla expuesta a continuación. Nota: se debe considerar la confirmación para valores fuera de los límites para determinar si la anomalía es real o es un artefacto. Los valores deben obtenerse dentro del periodo de selección, y por lo general, deben ser las mediciones obtenidas más recientemente. Pueden incluirse los pacientes con cualquier grado de neutropenia, trombocitopenia o anemia debidas al LNHi o a un tratamiento previo.
9) Para las pacientes en edad fértil, el uso de un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de selección (visita 1) y a lo largo de todo el estudio, hasta 30 días después de la última dosis de idelalisib/placebo o >12 meses desde la última dosis de rituximab (lo que ocurra más tarde).
10) Para los pacientes masculinos con capacidad reproductora que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, disposición a usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de aleatorización (visita 2) a lo largo del estudio y hasta 90 días después de la última dosis de idelalisib/placebo o 12 meses desde la última dosis de rituximab, y abstenerse de donar esperma desde la aleatorización (visita 2) a lo largo de todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis de idelalisib/placebo o 12 meses desde la última dosis de rituximab (lo que suceda más tarde). 11) A juicio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación aceptable entre los riesgos y los beneficios al tener en cuenta el estado actual de la enfermedad LNHi, la condición médica y los beneficios y riesgos potenciales de los tratamientos alternativos para el LNHi del paciente.
12) La voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, ensayos de técnicas de imagen, análisis de laboratorio, otros procedimientos del ensayo y las restricciones del mismo. Nota: se deben considerar factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que puedan impedir la participación adecuada en el ensayo.
13) La evidencia de un consentimiento informado firmado que indique que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y que ha sido informado de los procedimientos aseguir, la naturaleza experimental del tratamiento, alternativas, beneficios potenciales, posibles efectos secundarios, riesgos e incomodidades potenciales y otros aspectos pertinentes de la participación en el ensayo.
Criterios de entrada de la extensión sin enmascaramiento: ver protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Linfoma conocido en el sistema nervioso central o leptomeníngeo. Nota: no es necesario documentar mediante diagnóstico por imagen la ausencia o presencia de la enfermedad central.
2) Antecedentes de neoplasia maligna linfática distinta de los tipos permitidos según el criterio de inclusión 2. Nota: no es necesario documentar mediante biopsia la ausencia o presencia de linfoma de gran malignidad.
3) Presencia conocida del síndrome mielodisplásico de grado intermedio o alto. Nota: la mielodisplasia de grado intermedio o alto se define como la presencia de > o = 5 % de blastos en médula ósea; anomalías cariotípicas diferentes de las habituales, deleción de Y, deleción de 5q o deleción de 20q; o > o =2 linajes de citopenias debidas a mielodisplasia.
4) Antecedentes de neoplasia maligna que no sea linfática, excepto los siguientes: carcinoma basocelular o espinocelular local adecuadamente tratado, carcinoma cervical in situ, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata asintomático sin metástasis conocidas y sin necesidad de tratamiento o que solo necesiten tratamiento hormonal y con antígeno específico prostático normal durante ?1 año antes de la aleatorización o cualquier otro cáncer que lleve en remisión completa sin tratamiento ?5 años antes de la aleatorización.
5) Hipersensibilidad o intolerancia conocidas a cualquiera de los principios activos o de los excipientes de las formas farmacéuticas de idelalisib o de rituximab.
6) Evidencia de infección sistémica en curso, bacteriana, fúngica o vírica, en el momento de la aleatorización (visita 2). Nota: son aptos los pacientes con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas. Los pacientes pueden estar recibiendo tratamientos profilácticos
antivíricos o antibacterianos (p. ej., la profilaxis frente a neumocistis) a discreción del investigador. Para pacientes en riesgo sustancial de infección (p. ej., gripe) que se pueda prevenir mediante
inmunización, se debe considerar proporcionar la vacuna antes de iniciar el tratamiento del protocolo.
7) Lesión hepática en curso inducida por drogas o fármacos, hepatitis C(VHC) activa, hepatitis B (VHB) activa, enfermedad del hígado alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria,
obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática o
hipertensión portal.
8) Neumonía en curso inducida por drogas o fármacos.
9) Enfermedad intestinal inflamatoria en curso.
10) Adicción actual a alcohol o drogas.
11) Embarazo o lactancia.
12) Antecedentes de trasplante alogénico previo de células progenitoras de médula ósea o de órganos sólidos.
13) Tratamiento inmunosupresor en curso diferente del de corticoesteroides. Nota: los pacientes pueden usar corticoesteroides tópicos, entéricos, inhalados o sistémicos como tratamiento para las
manifestaciones de LNHi, trastornos comórbidos o anemia y/o trombopenia autoinmunes. Durante su participación en el ensayo, los pacientes pueden recibir corticoides sistémicos o de otro tipo
como pretratamiento para las perfusiones de rituximab o como sea necesario para el tratamiento de trastornos comórbidos emergentes.
14) Ausencia de al menos una respuesta parcial (RP) con una pauta que contenga rituximab o presencia de enfermedad progresiva (EP) en los 6 meses siguientes a la última dosis de rituximab para el LNHi.
15) Antecedentes de tratamiento previo con cualquier inhibidor de la PKB (una proteína quinasa de serina/treonina), tirosina quinasa Bruton (BTK), quinasa Janus (JAK), diana de la rapamicina en los
mamíferos (mTOR), fosfatidilininositol 3 quinasa (PI3K) (incluido idelalisib) o tirosina quinasa esplénica (SYK).
16) Participación simultánea en otro ensayo clínico.
17) Participación anterior en un ensayo clínico de idelalisib.
18) Enfermedad previa o en curso significativa, trastorno médico, antecedentes quirúrgicos, resultados físicos, resultados en electrocardiograma (ECG) o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad del paciente o afectar a la valoración de los resultados del ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión definitiva de la LNHi, o la muerte por cualquier causa, lo que
ocurra en primer lugar; la progresión definitiva de la LNHi es la progresión según criterios estándar.

VARIABLES SECUNDARIAS Se han designado cuatro criterios de valoración como criterios de valoración secundarios para los que se realizarán pruebas secuenciales para controlar la tasa de error de tipo 1. Los criterios de valoración
secundarios serán la TRG, la tasa de respuesta en los ganglios linfáticos, tasa de RC y SG. Los restantes criterios de valoración se considerarán terciarios.
Control del tumor
-Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de pacientes que consiguen una RC o una RP (o una respuesta parcial muy buena [RPMB] o una respuesta menor [RM] en pacientes
con MW)
-Tasa de respuesta de los ganglios linfáticos, definida como la proporción de pacientes que consiguen una reducción > o =50 % con respecto a los valores basales en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores (SPD) de las lesiones de referencia
-Tasa de RC, definida como la proporción de pacientes que consiguen una RC
-Tiempo hasta la respuesta (TR), definido como el intervalo desde la aleatorización hasta la primera documentación de RC o RP (o de RPMB o RM en pacientes con MW)
-Duración de la respuesta (duration of response, DOR), definida como el intervalo desde la primera documentación de RC o RP (o de RPMB o RM en pacientes con MW) hasta la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
Bienestar del paciente
-Supervivencia general (SG), definida como el intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa
-Cambio con respecto a los valores basales en el dominio CVRS
-Cambios con respecto a los valores basales en el estado actividad
de Karnofsky.
Marcadores farmacodinámicos de actividad del fármaco y resistencia al mismo
-Cambios de las concentraciones plasmáticas de quimioquinas y citoquinas asociadas a la enfermedad
-Cambios en los receptores de los linfocitos B en sangre periférica relacionados con la enfermedad
? Cambios en los subgrupos de células linfoides y mieloides de la sangre periférica
Exposición
-Administración del fármaco en estudio valorada según los registros de prescripción y cumplimiento valorado según la cuantificación del fármaco usado y sin usar
-Concentraciones plasmáticas de idelalisib valle (antes de la dosis) y pico (muestras a la hora y media) valoradas según un método bioanalítico validado
Seguridad
-Perfil global de seguridad de cada pauta de tratamiento del ensayo caracterizado según el tipo, la frecuencia, la severidad, elmomento del comienzo, la duración y la relación con el fármaco
en estudio de cualquier acontecimiento adverso o anomalía de las pruebas de laboratorio; acontecimientos adversos graves; o acontecimientos adversos que lleven al abandono del fármaco en
estudio
Farmacoeconomía
-Cambio en el estado de salud, definido como el cambio respecto al momento basal en la salud global y escalas de dimensiones puntuales valorado según la herramienta de medición EuroQoL
Five-Dimension (EQ-5D)
-Mediciones de los recursos sanitarios, a saber, la utilización de recursos, los costes totales y las medidas del coste por unidad de beneficio (p. ej., coste por cada mes adicional sin progresión,
coste por año de vida de calidad ajustada)
Criterios de valoración exploratorios en la extensión sin enmascaramiento
? SSP, definida como el intervalo entre la fecha de la primera dosis de idelalisib y la primera documentación de progresión definitiva del LNHi o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar; la progresión definitiva del LNHi se basa en criterios estándar
? TRG, definida como la proporción de pacientes que obtienen una RC o una RP (o una RPMB o una ReM en pacientes con MW)
? Tasa de respuesta de los ganglios linfáticos, definida como la proporción de pacientes que consigue una disminución ?50 % desde el inicio de la extensión sin enmascaramiento en la SDP de las lesiones de referencia
? Tasa de RC, definida como la proporción de pacientes que obtienen una RC
TR, definido como el intervalo transcurrido desde la fecha de la primera dosis de idelalisib hasta la primera documentación de RC o RP (o de RPMB o ReM en los pacientes con MW)
? DR, definida como el intervalo transcurrido desde la primera documentación de RC o RP (o de RPBM o ReM en pacientes con MW) durante la extensión sin enmascaramiento hasta la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
? Supervivencia global (SG), definida como el intervalo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de la adición de idelalisib al rituximab sobre la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) previamente tratado.

OBJETIVO SECUNDARIO - Valorar el efecto de la adición de idelalisib al rituximab sobre el inicio, magnitud y duración del control del tumor
- Valorar el efecto de la adición de idelalisib al rituximab sobre las medidas del bienestar del sujeto, como la supervivencia global (SG), la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y el estado funcional
- Valorar el efecto de la adición de idelalisib al rituximab sobre los biomarcadores asociados a la enfermedad
- Caracterizar el efecto de rituximab sobre la exposición a idelalisib en función de la evaluación de las concentraciones plasmáticas de idelalisib a lo largo del tiempo
- Describir el perfil de seguridad observado con la adición de idelalisib al rituximab
- Estimar la utilización de los recursos sanitarios asociados a la adición de idelalisib al rituximab
Objetivos exploratorios:
- Describir la eficacia de idelalisib a 150 mg 2/d durante la extensión sin enmascaramiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Las visitas clínicas o de laboratorio tendrán lugar semanalmente de la semana 1 a la 4; cada
2 semanas de la semana 6 a la 12; en las semanas 20, 24, 28 y 36; y cada 12 semanas tras la
semana 36. Se valorará la seguridad de los pacientes en cada visita clínica. Se valorará el
estado del LNHi en los pacientes mediante exploraciones físicas y pruebas de laboratorio en
cada visita y mediante TC y RM en el momento basal y cada 12 semanas a partir de
entonces.
La proporción de sujetos que están libres de progresión en la s semanas 24 and 48, 72, and 96 weeks desde la aleatorización.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las visitas clínicas o de laboratorio tendrán lugar semanalmente de la semana 1 a la 4; cada
2 semanas de la semana 6 a la 12; en las semanas 20, 24, 28 y 36; y cada 12 semanas tras la
semana 36. Se valorará la seguridad de los pacientes en cada visita clínica. Se valorará el
estado del LNHi en los pacientes mediante exploraciones físicas y pruebas de laboratorio en
cada visita y mediante TC y RM en el momento basal y cada 12 semanas a partir de
entonces.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio es obtener más información para saber si la administración conjunta de rituximab e idelalisib es eficaz y segura en el tratamiento de las personas con Linfomas indolentes no-hodgkin.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 375.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/07/2013. FECHA DICTAMEN 17/02/2016. FECHA INICIO REAL 21/05/2014. FECHA FIN ESPAÑA 07/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/11/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Gilead Sciences, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 199 East Blaine Street 98102 Seattle, WA. PERSONA DE CONTACTO Gilead Sciences International Ltd - Clinical Trials Mailbox. TELÉFONO +44 1223 897300. FINANCIADOR Gilead Sciences, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera 100 mg concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. DETALLE Taken until the earliest of a maximum of 8 infusions, subject withdrawal from study, definitive progression of iNHL, intolerable rituximab-related toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera 500 mg concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. DETALLE Taken until the earliest of a maximum of 8 infusions, subject withdrawal from study, definitive progression of iNHL, intolerable rituximab-related toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Idelalisib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Zydelig. NOMBRE CIENTÍFICO Idelalisib. CÓDIGO GS-1101. DETALLE Taken continuously until the earliest of subject withdrawal from study, definitive progression of iNHL, intolerable study drug-related toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS Idelalisib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.