Estudio de Galunisertib (LY2157299) en combinacion con Nivolumab en tumores sólidos en estadio avanzado y resistentes al tratamiento y en cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma hepatocelular o glioblastoma recurrentes o resistentes.

Fecha: 2015-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002093-20.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de Galunisertib (LY2157299) en combinacion con Nivolumab en tumores sólidos en estadio avanzado y resistentes al tratamiento y en cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma hepatocelular o glioblastoma recurrentes o resistentes.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 1b/2, de escalado de dosis y cohortes de expansión, en el que se evalúan la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de un nuevo inhibidor de la actividad cinasa del receptor de tipo I del factor de crecimiento transformante ? (Galunisertib), administrado en combinación con un fármaco anti-PD-1 (Nivolumab), en tumores sólidos en estadio avanzado y resistentes al tratamiento (Fase 1b) y en cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma hepatocelular o glioblastoma recurrentes o resistentes al tratamiento (Fase 2).

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores solidos en estadio avanzado resistentes
Tumores (fase 1b) recurrrentes o resistentes
Cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma hepatocelular o Gliobasatoma (fase 2).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores solidos en estadio avanzado resisitentes
Tumores (fase 1b) recurrrentes o resistentes
Cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma hepatocelular o Gliobasatoma (fase 2).

CRITERIOS INCLUSIÓN ? Para participar en la fase 1b los pacientes deben presentar tumores sólidos avanzados y que no respondan al tto., independientemente del número de líneas de tto. que hayan recibido. Si menos de 3 pacientes con CPNM,CHC o glioblastoma se incluyen en la fase 1b, en la fase 2 debe haber un período de preinclusión de seguridad para cualquiera de las cohortes que en la fase 1b cuenten con menos de 3 participantes.?Para participar en la fase 2 los pacientes deben presentar uno de los siguientes tipos de tumores: CPNM recurrente o que no responda al tto. (cualquier histología), HC con elevación de la concentración de alfafetoproteína (AFP) (? 200 nanogramos/mililitro [ng/ml]) o glioblastoma (primario).?Únicamente para la fase 2: Haber experimentado progresión de la enfermedad o no haber respondido o tolerado 1 línea previa de tto. (primera línea de tto.) (para CPNM, CHC o glioblastoma recurrente o que no responda al tto.) y haber rehusado recibir una segunda línea de tto. aprobada. Por ?primera línea de tto.? se entiende el tto. administrado para la enfermedad avanzada. Dicha línea de tto. puede incluir la administración de varios fármacos quimioterápicos, dirigidos o inmunoterápicos, con o sin radioterapia o cirugía. Cada línea de tto. posterior viene precedida por la progresión de la enfermedad.El cambio de un fármaco por otro, dentro de la misma clase de fármacos (por ejemplo, de cisplatino a carboplatino), para tratar la toxicidad del tto. no constituye el inicio de una nueva línea de tto.. ? Para los pacientes con CPNM: o Las líneas previas de tto. deben incluir un tto. basado en platino. Se permite la administración de politerapias con fármacos en fase de investigación y tto.s de referencia. Los participantes que hayan recibido un tto. basado en platino en neoadyuvancia o adyuvancia y que posteriormente hayan recibido un tto. basado en platino como primera línea de tto. se considerarán idóneos. o Se considerarán idóneos los participantes que hayan completado una biquimioterapia antineoplásica con platino en neoadyuvancia o adyuvancia y hayan experimentado recurrencia de la enfermedad en el transcurso de los 6 meses posteriores a haber completado la biquimioterapia antineoplásica con platino. o Se considerarán idóneos los pacientes con mutaciones oncoiniciadoras (mutación en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico o mutación en el oncogén de fusión de la cinasa del linfoma anaplásico) que hayan recibido un inhibidor de la actividad tirosina cinasa o crizotinib.Los participantes que hayan experimentado progresión de la enfermedad mientras recibían un inhibidor de la actividad tirosina cinasa o crizotinib o no toleren este tto. dirigido deben haber recibido un tto. basado en platino antes de ser reclutados en este estudio. Dichas mutaciones deben estar documentadas e introducirse en el cuaderno electrónico de recogida de datos (CRDe). El tto. de mantenimiento (o el cambio de un tto. de mantenimiento por otro) que se haya administrado tras el tto. quimioterápico de primera línea se considerará parte del tto. de primera línea y es aceptable. Los participantes que hayan completado un tto. que incluya platino, administrado en adyuvancia o neoadyuvancia o como parte de un ciclo de quimiorradioterapia para tratar la enfermedad localmente avanzada, o que hayan experimentado progresión de la enfermedad durante dicho tto. y en el transcurso de los 6 meses previos a la selección experimenten enfermedad recurrente (local o metastásica) se considerarán que han recibido 1 tto. previo con platino y, por lo tanto, no es necesario que vuelvan a recibir un tto. con platino para tratar la enfermedad recurrente o en estadio IIIB o IV, y se considerarán idóneos. Sin embargo, los participantes deben haber recibido al menos 2 ciclos de biquimioterapia antineoplásica con platino antes de haber sido retirados por toxicidad. i los participantes recibieron únicamente un ciclo de biquimioterapia antineoplásica con platino y se les retiró por presentar una progresión clara de la enfermedad, el tto. se considerará una línea previa de tto.?Para los pacientes con CHC: Haber recibido una línea previa de tto. que debe incluir sorafenib o haber experimentado progresión de la enfermedad durante el tto. con sorafenib o no tolerar este (en caso de participantes no idóneos para quimioembolización transarterial).Se considerarán idóneos los participantes que hayan recibido sorafenib para tratar la enfermedad avanzada o no toleren este fármaco. Los participantes pueden haber experimentado progresión clínica solo tras el tto. con sorafenib o un tto. local. o Deben presentar solo una clase A de Child-Pugh.El paciente puede presentar cualquier situación vírica (tener hepatitis B, hepatitis C o ninguna de ellas). o Debe presentar una concentración vírica < 100 (UI/ml). o Los participantes con hepatitis B deben estar recibiendo un inhibidor nucleosídico de la retrotranscriptasa (lamivudina, telbivudina, adefovir, tenofovir o entecavir).

CRITERIOS EXCLUSIÓN ? Presentar enfermedad cardiovascular moderada o grave: Presencia de cardiopatía, incluidos haber sufrido un infarto de miocardio en el transcurso de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva de clase III/IV de acuerdo con la New York Heart Association o hipertensión sin controlar. Presentar alteraciones importantes en el electrocardiograma (ECG), documentadas, que el investigador considere clínicamente significativas (por ejemplo, arritmias ventriculares o auriculares sintomáticas o sostenidas, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bloqueos de rama, hipertrofia ventricular o infarto de miocardio reciente). Presentar alteraciones significativas documentadas mediante ecocardiografía con Doppler (por ejemplo, valvulopatía moderada o grave y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % [de acuerdo con el límite inferior de la normalidad del centro]). Presentar enfermedades que puedan predisponer al desarrollo de aneurismas de la aorta ascendente o estrés aórtico (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de aneurismas en cualquier localización, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide, indicios de daños en los grandes vasos del corazón, documentados mediante tomografía axial computarizada [TAC]/resonancia magnética nuclear [RMN] con contraste).
? Presentar signos de enfermedad pulmonar intersticial sintomática o que pueda interferir en la detección o el tratamiento de toxicidad pulmonar que se sospeche que está relacionada con el fármaco, o presentar neumonitis no infecciosa activa.

VARIABLES PRINCIPALES Fase 1b: La Seguridad evaluada de acuerdo a la aparicion de AA, AEs, Muertes, resultados clinicos anomales y cambio de peso ( NCI CTCAE version 4.03 )
Fase 2: La Seguridad evaluada de acuerdo a la aparicion de AA, AEs, Muertes, resultados clinicos anomales y cambio de peso ( NCI CTCAE version 4.03 ).

VARIABLES SECUNDARIAS Farmacocinética (FC): Concentración Mínina (Cmin) de Nivolumab

FC: Concentración de Galunisertib en estado de equilibrio

Numero de Participantes cque presentan Anticuerpos frente a Nivolumab cuando se administra en combinación con Galunisertib.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1b: El objetivo principal de la parte de este estudio correspondiente a la fase 1b es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de galunisertib cuando se administra por vía oral (14 días de tratamiento/14 días de reposo farmacológico) en politerapia con 3 mg/kg de nivolumab, administrado por vía i.v. C2S, para lo que se identificarán las toxicidades limitantes de dosis (TLD) y la dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis farmacológicamente activa (DFA) de la politerapia durante los 2 primeros ciclos, en pacientes con tumores sólidos avanzados que no respondan al tratamiento.
Fase 2: El objetivo principal de la parte del estudio correspondiente a la fase 2 (cohortes de expansión) es evaluar la eficacia de la politerapia con galunisertib y nivolumab en pacientes con CPNM, CHC o glioma recurrente o que no responde al tratamiento y que hayan experimentado fracaso terapéutico con 1 línea de tratamiento previa.

OBJETIVO SECUNDARIO Caracterizar la FC de galunisertib y nivolumab cuando se administran en politerapia, así como la inmunogenia de nivolumab cuando se administra en politerapia con galunisertib, con el fin de estimar la tasa de SG tras la evaluación/el análisis final de la SG y la SG 6, 12 y 18 meses después del inicio del tratamiento con la politerapia con galunisertib y nivolumab.
Únicamente para la fase 2: Evaluar la actividad antineoplásica preliminar, incluida la SSP, la TGR, la duración de la respuesta y el tiempo transcurrido hasta la respuesta al tratamiento politerápico con galunisertib y nivolumab en pacientes con CPNM, CHC o glioblastoma.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase 1b: La evaluciación CTCAE es completa dentro de los 14 dias anteriores al comienzo del tratamiento (ciclo 1 día 1) , y en el dia 1 y dia 15 de cada ciclo
Fase 2: La evaluciación CTCAE es completa dentro de los 14 dias anteriores al comienzo del tratamiento (ciclo 1 día 1) , y en el dia 1 y dia 15 de cada ciclo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cmín de nivolumab y Concentración de galunisertib en estado de equilibrio: ciclo 1 dia 1, ciclo 1 dia 14, ciclo 1 dia 15, y ciclo 2 dia 1, ciclo 2 dia 14, ciclo 2 dia 15, ciclo 4 dia 1.
Número de participantes que presenten anticuerpos frente a nivolumab: Ciclo 1 Dia 1 , Ciclo 1 dia 14, Ciclo 1 dia15 y Ciclo 2 dia 1, Ciclo 4 dia 1 y seguimiento a los 100 dias
SSP, TGR, DdR, SG: tiempo transcurrido entre el período basal y la determinación de la progresión de la enfermedad o la muerte deteminada mediante TAC/RMN en los dias 22-28 de cada ciclo par ej. ciclo 2, ciclo 4 etc.. y seguimiento cada 8 semanas segun corresponda
SG: tiempo transcurrido entre el período basal y la muerte por cualquier causa (duración máxima estimada: 30 meses).

JUSTIFICACION El estudio H9H-MC-JBEF es un ensayo en el que se evaluará qué dosis de Galunisertib puede administrarse de forma segura con Nivolumab a pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado (Fase 1b) y como se tolera el tratamiento y su eficacia preliminar en pacientes con cáncer de pulmón, cáncer hepático o cáncer cerebral que no han respondido al tratamiento previo (Fase 2). El mecanismo de acción de ambos fármacos de forma conjunta (Galunisertib sobre TGF-and#946 y Nivolumab sobre PD-1) puede tener un efecto común que favorezca la reparación de la respuesta inmune y mejore el control sobre el tumor y la respuesta de este al tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 100.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 30/10/2015. FECHA DICTAMEN 28/09/2015. FECHA INICIO PREVISTA 25/11/2015. FECHA INICIO REAL 26/01/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avenida de la Industria 30 28108 Alcobendas/Madrid. PERSONA DE CONTACTO Lilly S.A. - Maria José Hernández. TELÉFONO 34 91 623 1577. FAX 34 91 663 3481. FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 27/07/2017.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: galunisertib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO galunisertib. CÓDIGO LY2157299. DETALLE In Phase 1b, subject will receive treatment for at least 6 cycles.
In Phase 2, subject will receive treatment for at least 6 cycles.
Patients may continue to receive treatment for more than 6 cycles if the patient is experiencing benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS galunisertib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: nivolumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO nivolumab. CÓDIGO BMS-936558. DETALLE Phase 1b, Subject will receive treatment for at least 6 cycles.
Phase 2, Subject will receive treatment for at least 6 cycles.
Patients may continue to receive treatment for more than 6 cycles if the patient is experiencing benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS nivolumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.