Estudio de fase III para evaluar la quimioterapia con o sin Pembrolizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama triple negativo.

Fecha: 2016-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001432-35.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase III para evaluar la quimioterapia con o sin Pembrolizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama triple negativo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) más quimioterapia frente a un placebo más quimioterapia para el cáncer de mama triple negativo localmente recurrente e inoperable o metastásico, no tratado previamente ¿ (KEYNOTE-355).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama triple negativo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama triple negativo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Haber firmado el consentimiento informado para participar en el estudio. También podrán otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras (FBR, Future Biomedical Research). No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en investigaciones biomédicas futuras.
2. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3. Tener un cáncer de mama localmente recurrente e inoperable que no ha sido tratado previamente con quimioterapia y que no puede ser tratado con intención curativa.
O
Tener un cáncer de mama metastásico que no ha sido tratado previamente con quimioterapia.
Nota: Podrán participar sujetos con antecedentes de cáncer de mama localmente recurrente que haya sido tratado previamente con intención curativa.
4. Tener un CMTN confirmado de manera centralizada, según se define en las directrices más recientes de la ASCO/CAP.
Nota: Los sujetos inicialmente diagnosticados de un cáncer de mama con receptores hormonales positivos y/o HER2 positivo deberán contar con una confirmación centralizada del CMTN en una biopsia tumoral obtenida a partir de un foco de recidiva local o de metástasis a distancia.
5. Han completado el tratamiento por un cáncer de mama en estadio I-III, de encontrarse indicado, y han transcurrido ¿6 meses entre la finalización del tratamiento con intención curativa (por ejemplo, fecha de la intervención quirúrgica sobre el tumor de mama primario o fecha de la última administración de quimioterapia adyuvante, lo que haya ocurrido en último lugar) y la primera recidiva local o a distancia documentada de la enfermedad.
Nota: La primera documentación de recidiva local o a distancia de la enfermedad deberá ser en forma de un informe fechado de biopsia, anatomía patológica o estudio de imagen. Un informe de laboratorio en el que se indique una elevación de marcadores tumorales no podrá utilizarse como documentación de recidiva local o a distancia de la enfermedad, a menos que se acompañen de un informe fechado de biopsia, anatomía patológica o estudio de imagen.
Nota: Los sujetos que hayan recibido taxanos, gemcitabina o derivados del platino en el contexto (neo)adyuvante podrán ser tratados con el mismo grupo de fármacos antineoplásicos (taxano o gemcitabina/carboplatino), siempre que haya transcurrido un mínimo de 12 meses entre la finalización del tratamiento con intención curativa (por ejemplo, fecha de la intervención quirúrgica sobre el tumor de mama primario o fecha de la última administración de quimioterapia adyuvante, lo que haya ocurrido en último lugar) y la primera recidiva local o a distancia documentada de la enfermedad.
6. Haber recibido una antraciclina (neo)adyuvante, en caso de que hayan recibido tratamiento sistémico en el contexto (neo)adyuvante, a menos que el uso de antraciclinas estuviera contraindicado o que, según la opinión del médico responsable del tratamiento, no fuera la mejor opción de tratamiento para el sujeto.
Nota: En el estudio podrán participar sujetos con un cuadro clínico de CMTN metastásico de novo, a menos que el uso de antraciclinas esté contraindicado o que, según la opinión del médico responsable del tratamiento, no sea la mejor opción de tratamiento para el sujeto.
7. Tener enfermedad mensurable, determinada conforme a los criterios RECIST 1.1 en la revisión radiológica local.
Nota: Las lesiones diana ubicadas en una zona irradiada previamente se considerarán mensurables únicamente si han mostrado progresión inequívoca conforme a los criterios RECIST 1.1 después de la radioterapia.
Nota: Una recidiva en la pared torácica podrá utilizarse como lesión diana únicamente si es mensurable mediante una modalidad de imagen de calidad diagnóstica (la fotografía digital sola no se considerará suficiente).
8. Haber proporcionado o haberse sometido recientemente a una biopsia con aguja gruesa o por escisión de una lesión tumoral localmente recurrente e inoperable o metastásica para determinar de manera centralizada el estado de CMTN y la expresión de PD-L1, a menos que se encuentre contraindicada por inaccesibilidad del foco y/o por problemas de seguridad de los sujetos.
Nota: La idoneidad de la muestra de biopsia para los análisis anteriores tendrá que ser confirmada por el laboratorio central. Podrá exigirse el envío de otra muestra tumoral, en caso de que la primera vez no se obtuviera tejido tumoral suficiente.
Nota: Previa consulta al promotor, podrá enviarse una muestra tumoral de archivo obtenida antes del diagnóstico de cáncer de mama localmente recurrente e inoperable o metastásico, siempre que no se disponga de una biopsia de obtención reciente o nueva de un foco localmente recurrente e inoperable o metastásico.
9. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, evaluado en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
Consulte el protocolo para la lista completa.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Está participando o ha participado en un estudio clínico en el que ha recibido un fármaco en investigación y/o utilizado un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización.
Nota: Los sujetos que se hayan incorporado a la fase de seguimiento de un estudio clínico podrán participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del fármaco en investigación y/o la retirada del dispositivo.
2. No se ha recuperado (es decir, mejoría hasta un grado ¿ 1 o la situación basal) de acontecimientos adversos provocados por un tratamiento previamente administrado.
Nota: La alopecia de cualquier grado es una excepción a este criterio.
Nota: Antes de la aleatorización, el sujeto deberá haberse recuperado debidamente de cualquier toxicidad y/o de las complicaciones asociadas a cualquier procedimiento reciente.
3. Presenta neuropatía periférica de grado ¿ 2.
4. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años anteriores (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
5. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos u otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la aleatorización.
6. Presenta otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años. Son excepciones el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel que haya sido objeto de un tratamiento potencialmente curativo y el cáncer de cuello uterino in situ.
7. Presenta metástasis activas conocidas en el SNC o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar siempre que dichas metástasis se mantengan estables y no hayan recibido quimioterapia contra el cáncer de mama metastásico.
Nota: Las metástasis cerebrales conocidas se considerarán activas cuando cumplan alguno de los siguientes criterios:
a. Un estudio de imagen cerebral realizado durante la selección revela progresión de metástasis existentes y/o aparición de lesiones nuevas con respecto a los estudios practicados un mínimo de 4 semanas antes.
La estabilidad radiológica de metástasis cerebrales tratadas previamente se basa en una revisión radiológica local o por el investigador, pero deberán enviarse al promotor los informes fechados de dos estudios de imagen (el más reciente realizado durante la selección) que confirmen la estabilidad de las metástasis cerebrales durante un mínimo de 4 semanas. Dichos estudios de imagen cerebral deberán encontrarse disponibles en el centro para su envío al laboratorio central de imagen, en caso de que sea necesario posteriormente.
b. Los síntomas neurológicos atribuidos a metástasis cerebrales no han regresado a la situación basal.
c. Se han utilizado esteroides para tratar síntomas relacionados con las metástasis cerebrales en los 28 días previos a la aleatorización.
8. Presenta una neumonitis activa con necesidad de tratamiento con esteroides, o tiene antecedentes de ella.
9. Presenten una neumopatía intersticial activa, o tiene antecedentes de ella.
10. Tiene antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
11. Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
12. Tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva en clase II-IV o de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización.
13. Tiene antecedentes o datos activos de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación del sujeto durante la totalidad del estudio o hacer que la participación no sea lo mejor para el sujeto.
14. Presenta un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Está embarazada o en período de lactancia o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días (o más tiempo, según se especifique en las normas de cada centro) después de la administración de la última dosis del tratamiento del estudio.
16. Ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o dirigido contra otro receptor coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40 o CD137) o ha participado previamente en estudios clínicos de Merck con pembrolizumab (MK-3475).
17. Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
Consulte el protocolo para la lista completa.

VARIABLES PRINCIPALES Se han seleccionado SG y SSP como criterios de valoración principales. SG se considera el criterio de referencia para demostrar la superioridad de un tratamiento antineoplásico, mientras que la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1 ha sido un criterio de valoración aceptable y se ha utilizado como criterio de valoración principal de la eficacia en algunos ensayos de fase III aleatorizados en el cáncer de mama metastásico.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tasa de respuestas objetivas (TRO), basada en los criterios RECIST 1.1, evaluada por un LCI
La tasa de respuestas objetivas se define como el porcentaje de pacientes de la población analizada que tengan una RC o una RP. Las respuestas se basan en las evaluaciones de un LCI conforme a los criterios RECIST 1.1.
2. Duración de la respuesta global (DDR), basada en los criterios RECIST 1.1, evaluada por un LCI
En los sujetos que demuestren RC o RP, la duración de la respuesta se define como el tiempo transcurrido desde la primera prueba documentada de RC o RP hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes, basándose en las evaluaciones de un LCI conforme a los RECIST 1.1. En la Sección 8.6.1 ¿ Métodos estadísticos para los análisis de la eficacia, se puede consultar la definición de censura.
3. Tasa de control de la enfermedad (TCE), basada en los criterios RECIST 1.1, evaluada por un LCI
La tasa de control de la enfermedad se define como el porcentaje de sujetos que han alcanzado una RC o una RP o que han demostrado EE durante 24 semanas como mínimo, basándose en las evaluaciones de un LCI conforme a los criterios RECIST 1.1.
4. Seguridad y tolerabilidad.

OBJETIVO PRINCIPAL Primera parte (preinclusión de seguridad):
Objetivo: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de tres combinaciones de pembrolizumab + quimioterapia, a saber, pembrolizumab + paclitaxel, pembrolizumab + nab-paclitaxel y pembrolizumab + gemcitabina/carboplatino.
Segunda parte (estudio de fase III):
Objetivo: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP), evaluada conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en todos los sujetos.
Objetivo: Comparar la SSP, evaluada conforme a los criterios RECIST 1.1 por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en los sujetos con tumores positivos para PD-L1 (ligando tipo 1 del receptor de muerte celular programada).
Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) en todos los sujetos.
Objetivo: Comparar la SG en los sujetos con tumores positivos para PD-L1.

OBJETIVO SECUNDARIO 1 Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO), evaluada conforme a los criterios RECIST 1.1 por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en todos los sujetos.
2 Comparar la TRO, evaluada conforme a los criterios RECIST 1.1 por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en los sujetos con tumores positivos para PD-L1.
3 Comparar la duración de la respuesta (DR), evaluada conforme a los criterios RECIST 1.1 por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en todos los sujetos y en aquellos con tumores positivos para PD-L1.
4 Comparar la tasa de control de la enfermedad (TCE), evaluada conforme a los criterios RECIST 1.1 por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en todos los sujetos y en aquellos con tumores positivos para PD-L1.
5 Evalu la seguridad y la tolerabilidad de tres combinaciones de pembrolizumab + quimioterapia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se deberán realizar estudios de imagen posbasales 8, 16 y 24 semanas después de la aleatorización y después cada 9 semanas durante el primer año. En los sujetos que sigan en tratamiento después de un año, los estudios de imagen continuarán cada 12 semanas a partir de entonces. Se continuará con los estudios de imagen hasta que el LCI verifique la progresión de la enfermedad (salvo que el investigador siga observando los criterios RECISTri y continúe con el tratamiento del estudio hasta que se confirme la PE como mínimo 4 semanas después), el comienzo de un nuevo tratamiento antineoplásico, la retirada del consentimiento, la muerte o el final del estudio, lo que suceda antes.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se deberán realizar estudios de imagen posbasales 8, 16 y 24 semanas después de la aleatorización y después cada 9 semanas durante el primer año. En los sujetos que sigan en tratamiento después de un año, los estudios de imagen continuarán cada 12 semanas a partir de entonces. El calendario para los estudios de imagen seguirá los días naturales y no se ajustará en función de los aplazamientos del inicio de los ciclos.
La seguridad se evaluará desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de la suspensión de todo el tratamiento del estudio.

JUSTIFICACION Estudio para pacientes con Cáncer de mama triple negativo (CMTN) localmente recurrente e inoperable o metastásico, que no ha sido tratado previamente con quimioterapia. Se trata de un estudio de intervención, en la primera parte se reclutará a unos 30 sujetos y en la segunda parte, a aproximadamente 828 sujetos. El promotor calcula que serán necesarios unos 41 meses, desde el momento en que el primer sujeto firme el consentimiento informado hasta la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio del último sujeto, para la realización del ensayo. Cada sujeto participará en el ensayo desde el momento en que firme el documento de consentimiento informado hasta el contacto final especificado en el protocolo. Después de una fase de selección de 28 días como máximo, los sujetos elegibles recibirán el tratamiento asignado. Los pacientes podrán ser asignados a uno de estos grupos de tratamiento en la primera parte: pembrolizumab nab-paclitaxel
o pembrolizumab paclitaxel o pembrolizumab gemcitabina/carboplatino. Para la segunda parte a uno de estos grupos: pembrolizumab quimioterapia o placebo quimioterapia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 858.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 19/09/2016. FECHA DICTAMEN 19/08/2016. FECHA INICIO PREVISTA 15/09/2016. FECHA INICIO REAL 27/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/01/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Medica.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE No maximum duration defined. Treatment based upon subject response and Investigator/Subject discretion. Pembrolizumab administration will be stopped after 35 administrations (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.