Estudio internacional de fase III, multicéntrico, y aleatorizado, para comparar la eficacia y seguridad de JCAR017 frente al tratamiento de referencia de pacientes adultos de alto riesgo, con linfoma no Hodgkin de células B agresivo en recaída o refractario y elegibles a trasplante (TRANSFORM).

Fecha: 2018-08. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000929-32.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de JCAR017, un tratamiento de células T con CAR, en adultos con linfoma no Hodgkin de células B agresivo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio internacional de fase III, multicéntrico, y aleatorizado, para comparar la eficacia y seguridad de JCAR017 frente al tratamiento de referencia de pacientes adultos de alto riesgo, con linfoma no Hodgkin de células B agresivo en recaída o refractario y elegibles a trasplante (TRANSFORM).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de células B, un tipo de leucocitos responsables de la producción de anticuerpos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma no Hodgkin (LNH ) de células B agresivo en recaída o refractario (R/R) y elegibles a trasplante.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1¿18 años y ¿75 años a la firma del formulario de consentimiento informado (FCI). 2Comprender un FCI y firmarlo de forma voluntaria antes de ninguna eval/procedimiento del estudio. 3Dispuesto a cumplir el calendario de visitas y otros req. del prot. y tener capacidad para ello 4ECOG ¿ 2. 5Confir. histológica de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) sin especificar (de nueva aparición o LF transformado)linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6 con histología de LDCBG (linfoma doble hit y triple hit [LDH/LTH]) o linfoma folicular de grado 3B. Disponer de mat. tumoral suficiente para q el lab de análisis clínicos central pueda realizar la confirmación. Si la muestra de archivo es anterior a la reciente recaída, es insuf. o no está disponible, es obligatorio realizar una nueva biopsia tumoral para confirmar el diagnóstico.Nota: los suj con afectación secundaria del SNC son aptos.6Ser refractario (EE, PE, RP o RC con recaída antes de los 3 meses) o recidivante (RC con recaída a los 3 meses o más) en los 12 meses siguientes a la adm. de un tto de primera línea con anticuerpos anti-CD20 y antraciclina.7Lesión detectable mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con [18F] -fluorodeoxiglucosa (FDG) en el momento de la selección.8Función orgánica satisfactoria, definida: F.medular satisf. conforme a evaluación del investigador.Creatinina sérica < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) ajustado por edad o aclaramiento de creatinina >30 ml/min (filtración glomerular estimada [FGe] mediante la fórmula de Cockcroft Gault; véase anexo D para realizar cálculo).Alanina-aminotransferasa (ALT) ¿ 5 veces el LSN y bilirrubina total <2,0 mg/dl (o <3,0 mg/dl en el caso de los sujetos con síndrome de Gilbert o infiltración linfomatosa hepática).F.pulmonar satisfactoria, disnea de grado ¿1 con arreglo a criterios terminológicos comunes para a. adversos (CTCAE) y sat. de oxígeno (SaO2) ¿92 % respirando aire ambiental.Función cardiaca satisf:fracción eyección ventrículo izdo (FEVI) ¿40 % evaluada mediante ecocardio o ventriculografía isotópica (MUGA) realizada en las 4 semanas previas a la aleat.9Acceso vascular adecuado para leucaféresis.10Acceder a no donar sangre, órganos, esperma o semen y ovocitos para uso en otras personas mientras reciben la infusión de JCAR017,durante 12 meses siguientes, hasta que no se detecten células T con CAR en dos pruebas consec. reacción en cadena de polimerasa cuantitativa (qPCR),lo q ocurra más tarde.11Mujeres en edad fértil (MEF); resultado negativo en prueba de embarazo verificado por el investigador antes de empezar a recibir el tto. del estudio. Aceptar pruebas de embarazo continuas durante el estudio y una vez finalizado el tto del estudio, incluso si practica una abstinencia real* de rel. sex. heterosexuales;compromiso a abstinencia real*de rel. sex. heterosexuales (revisarse mensualmente y anotarse en documentos fuente) o aceptar utilizar y ser capaz de seguir mét. ac eficaces sin interrupción. Entre los mét. ac debe haber 1 método altamente eficaz y 1 método eficaz ad. (de barrera), q deberán utilizarse desde el momento de la selección hasta q hayan transcurrido, como mínimo, 12 meses desde la infusión de JCAR017 y hasta q no se detecten células T con CAR en 2 pruebas consecutivas de qPCR, lo q ocurra más tarde (grupo B) y hasta q hayan transcurrido 12 meses desde la última quimio (grupo A);aceptar abstenerse de dar el pecho mientras participa en el estudio y durante un mínimo de 3 meses tras la última dosis de JCAR017 o hasta q no se detecten células T con CAR en 2 pruebas consecutivas de qPCR, lo q ocurra más tarde. Nota: Met altamente eficaces se definen como aquellos con los que se obtiene un bajo índice de fallo (es decir, menos de un 1 % al año) cdo se utilizan de forma correcta y sistemática. Ejs de métodos ac altamente eficaces y métodos eficaces ad:dispositivo intrauterino (DIU),métodos hormonales (píldora anticonceptiva, inyecciones, implantes),ligadura trompas,vasectomía de pareja,preservativo masculino (método eficaz ad),diafragma (método eficaz ad),capuchón cervical (método eficaz adicional).12Participantes varones:Abstinencia real* (debe revisarse mensualmente) o aceptar utilizar preservativo durante las relaciones sexuales con mujeres embarazadas o en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante los 12 meses siguientes a la infusión de JCAR017, incluso si se ha sometido a una vasectomía satisfactoria, y hasta que no se detecten células T con CAR en dos pruebas consecutivas de qPCR, lo que ocurra más tarde (grupo B) y hasta que hayan transcurrido 12 meses desde la última quimioterapia (grupo A).La abstinencia real es aceptable cuando es coherente con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. En cambio, la abstinencia periódica, (p. ej., métodos de Ogino, ovulación, sintotérmico o posovulación) y el coito interrumpido no se consideran métodos ac aceptables.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Sujetos que padezcan una enfermedad, anomalía analítica o enfermedad psiquiátrica relevante que impediría su participación en el estudio2. Sujetos que padezcan una enfermedad, incluidas las anomalías analíticas, que podría suponer un riesgo inaceptable para ellos en caso de participar en el estudio3. Sujetos que padezcan una enfermedad que induzca a confusión en la capacidad para interpretar los datos del estudio4. Sujetos que no sean aptos para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)5. Sujetos que tengan previsto someterse a un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos6. Sujetos con linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos (LCBGRTH), linfoma primario cutáneo de células B grandes, linfoma primario mediastínico de células B (LPMCB), LDCBG del anciano positivo para el VEB (virus de Epstein-Barr) y linfoma de Burkitt, LNH transformado de crecimiento lento, salvo el LF transformado.7. Sujetos con antecedentes de otra neoplasia maligna que no sea el LNH R/R agresivo,a menos que el sujeto lleve sin enfermedad un plazo ¿2 años, con la excepción de las siguientes neoplasias malignas no invasivas:
carcinoma basocelular,carcinoma epidermoide,carcinoma de cuello uterino localizado,carcinoma de mama localizado,hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b en el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios y metástasis] o cáncer de próstata curable,otro tumor sólido de estadio 1 completamente resecado con bajo riesgo de recidiva8. Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con cualquier producto de genoterapia.9. Sujetos que hayan recibido previamente tratamiento dirigido al CD19.10. Sujetos con antecedentes o presencia de hepatitis B, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).11. Sujetos con infecciones sistémicas fúngicas, bacterianas, víricas o de otro
tipo no controladas (incluida la tuberculosis), a pesar de haberse administrado un tratamiento antibiótico adecuado u otro tratamiento12. Sujetos con enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento inmunosupresor13. Sujetos con antecedentes de cualquiera de las enfermedades cardiovasculares siguientes en los 6 meses anteriores a la firma del FCI: insuficiencia cardiaca de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardiaca o colocación de endoprótesis vascular, infarto de miocardio, angina inestable u otra cardiopatía clínicamente importante14. Sujetos con antecedentes o presencia de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) de importancia clínica, como por ejemplo: epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, ictus, lesiones cerebrales importantes, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis15. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.16. Sujetos que utilizan lo siguiente:
- Corticoides en dosis terapéuticas (definidas como >20 mg/día
de prednisona o un equivalente) en los 7 días previos a la
leucaféresis no estimulada. Los corticoides para reposición fisiológica, tópicos e inhalados están
permitidos.
- Los quimioterápicos citotóxicos que no se consideren
linfotóxicos (véase más adelante) deben interrumpirse ¿7 días antes de la leucaféresis no estimulada.
- Quimioterápicos linfotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida , bendamustina) antes de la leucaféresis no estimulada.
- Fármacos experimentales en las 4 semanas previas a la firma del FCI, a menos que
se documente ausencia de respuesta o progresión de la enfermedad con el tratamiento experimental y hayan transcurrido al menos 3 semividas antes de la leucaféresis no estimulada.
- Tratamientos inmunosupresores administrados en las 4 semanas previas a la leucaféresis no estimulada (p. ej., inhibidores de la calcineurina, metotrexato u otros quimioterápicos, micofenolato, rapamicina, talidomida, anticuerpos inmunosupresores, como el anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral [TNF], anti-IL-6 o anti-IL-6R).
- Radiación en las 4 semanas previas a la firma del FCI. Para ser aptos, los sujetos deben presentar progresión de la enfermedad en las lesiones irradiadas o tener lesiones adicionales no irradiadas positivas en el PET. La irradiación de una única lesión, si existen lesiones adicionales no irradiadas mensurables positivas en el PET, se permitirá hasta 2 semanas antes de la leucaféresis sin estimulación.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio de valoración principal de la eficacia:
Supervivencia sin acontecimientos (SSA)
Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, la progresión de la enfermedad (PE) evaluada por el comité de revisión independiente (CRI) o el comienzo de un nuevo tratamiento antineoplásico, lo que ocurra en primer lugar.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios clave de la eficacia:
1. Tasa de respuesta completa (TRC):
Porcentaje de sujetos en los que se obtiene una respuesta completa (RC) de acuerdo con la clasificación de Lugano (Cheson, 2014), evaluada por el CRI.

2. Supervivencia sin progresión (SSP):
Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la PE o la EE en la primera evaluación de la respuesta, de conformidad con el calendario del protocolo y la evaluación del CRI, lo que ocurra en primer lugar.

3. Supervivencia global (SG):
Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el momento de la muerte por cualquier causa.

Criterios de valoración secundarios de la eficacia:
1. Tasa de respuesta global (TRG):
Porcentaje de sujetos en los que se obtiene una respuesta parcial (RP) objetiva o una respuesta mejor de acuerdo con la clasificación de Lugano (Cheson, 2014), evaluada por el CRI.

2. Duración de la respuesta (DR):
Tiempo transcurrido desde la primera respuesta hasta la progresión de la enfermedad, el comienzo de un nuevo tratamiento antineoplásico o la muerte por cualquier causa.

3. SSP-2:
Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la segunda progresión objetiva de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar.

4. Tasa de SSA

5. Tasa de SSP

6. Tasa de SG

Consulte el protocolo para ver otros criterios de valoración empleados en el estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es comparar la eficacia del tratamiento de pacientes con JCAR017 con el tratamiento de referencia (TR), definida como la supervivencia sin acontecimientos (SSA).

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios clave:
Comparar parámetros adicionales de eficacia en pacientes tratados con JCAR017 con pacientes tratados con arreglo al TR, específicamente tasa de respuesta completa (TRC), supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia global (SG).Comp. otros parámetros de eficacia, específicamente duración de la respuesta (DdR), tasa de respuesta global (TRG) y SSP tras la admón de nueva línea de tratamiento (SSP-2).Comp. tasas de eficacia (SSA, SSP, SG) a los 6, 12 y 24 meses de la aleatorización.Comp. seguridad, definida como tipo y frecuencia de acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG) y anomalías analíticas.Comp seguridad y eficacia en subgrupos clínicos, histológicos y moleculares. Comp calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).Comp uso de recursos hospitalarios (URH).Describir tasa de finalización de quimioterapia de dosis altas (QTDA) y trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH).Evaluar respuesta a los 3 meses del TPH.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hasta 3 años después de la aleatorización.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Criterios de valoración secundarios clave de la eficacia:
1 y 2: hasta tres años después de la aleatorización
3: hasta la última visita del último sujeto

Criterios de valoración secundarios de la eficacia:
1, 2, 3: hasta tres años después de la aleatorización
4, 5, 6: a los 6, 12 y 24 meses de la aleatorización.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 182.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 01/08/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 01/08/2018. FECHA DICTAMEN 28/06/2018. FECHA INICIO PREVISTA 03/09/2018. FECHA INICIO REAL 26/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue 07901 Summit, NJ. PERSONA DE CONTACTO ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +1 888 260 1599. FAX +1 913 266 0394. FINANCIADOR Celgene Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Autologous CD4+ and CD8+ T cells expressing a CD19-specific chimeric antigen receptor (CAR)

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO JCAR017. CÓDIGO JCAR017. DETALLE One infusion of JCAR017. PRINCIPIOS ACTIVOS Autologous CD4+ and CD8+ T cells expressing a CD19-specific chimeric antigen receptor (CAR). FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: CARMUSTINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO CARMUSTINE. DETALLE 1 day. PRINCIPIOS ACTIVOS CARMUSTINE. FORMA FARMACÉUTICA Inyectable*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: ETOPOSIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO ETOPOSIDE. DETALLE 4 days. PRINCIPIOS ACTIVOS ETOPOSIDE. FORMA FARMACÉUTICA Inyectable*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: CYTARABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Cytarabine. DETALLE 4 days. PRINCIPIOS ACTIVOS CYTARABINE. FORMA FARMACÉUTICA Inyectable*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: MELPHALAN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO MELPHALAN. DETALLE 1 day. PRINCIPIOS ACTIVOS MELPHALAN. FORMA FARMACÉUTICA Inyectable*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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