Estudio de fase III, aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de pembrolizumab (MK-3475) más epacadostat frente al tratamiento de referencia (sunitinib o pazopanib) para el tratamiento de primera línea del carcinoma renal metastásico (CRm) o localmente avanzado (KEYNOTE-679/ECHO-302).

Fecha: 2017-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002259-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase III para evaluar eficacia y seguridad de Pembrolizumab (MK-3475) más epacadostat frente al tratamiento de referencia en el CRm.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de pembrolizumab (MK-3475) más epacadostat frente al tratamiento de referencia (sunitinib o pazopanib) para el tratamiento de primera línea del carcinoma renal metastásico (CRm) o localmente avanzado (KEYNOTE-679/ECHO-302).

INDICACIÓN PÚBLICA Células de cáncer renal avanzado o en progresión.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma renal metastásico (CRm) o localmente avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tiene confirmación histológica del CR localmente avanzado o metastásico (estadio IV según el American Joint Committee on Cancer) con un componente de células claras, con o sin rasgos sarcomatoides.
2. No podrá haber recibido ningún tratamiento sistémico previo para el CRm.
3. Tiene enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
4. Ha facilitado una muestra de tejido tumoral de archivo o se ha sometido a una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. El tejido tumoral deberá haberse obtenido antes de la aleatorización y después del último tratamiento sistémico para el CR.
5. Tiene un estado funcional del ECOG ¿ 70 en los 14 días previos a la aleatorización.
6. Varones o mujeres de al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
7. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 2 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat, así como hasta 180 días después de la última dosis de los fármacos del tratamiento de referencia; también deberán abstenerse de donar semen durante este periodo.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.
8. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a) No es una mujer en edad fértil (MEF).
O
b) Es una MEF que se compromete a seguir las normas sobre métodos anticonceptivos que se detallan en el apéndice 2 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat, así como hasta 180 días después de la última dosis de los fármacos del tratamiento de referencia. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido de la participante.
9. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
10. Presenta una función orgánica adecuada . Las muestras deberán obtenerse en los 14 días previos a la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tiene antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave (por ejemplo, exantema/eritema generalizado, hipotensión, broncoespasmo, angioedema o anafilaxia) a los tratamientos del estudio o sus excipientes.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para profilaxis del contraste IV.
3. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
4. Presenta otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o ha necesitado tratamiento sistémico activo en los tres últimos años. Nota: no se excluirá a los participantes con carcinoma basocelular de piel tratado con intención curativa, cáncer de vejiga superficial, carcinoma espinocelular de piel, cáncer de cuello uterino in situ extirpado curativamente y cáncer de mama in situ resecado curativamente.
5. Tiene de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Podrán participar sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente siempre que se encuentren radiológicamente estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio), estén clínicamente estables y no hayan necesitado esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
7. Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
8. Tienen antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
9. Tiene antecedentes o presencia activa de hepatitis B (HBsAg positivo) o C (ARN del VHC). Nota: Deberán realizarse análisis para determinar la elegibilidad.
10. Tiene antecedentes de síndrome serotoninérgico tras haber recibido fármacos serotoninérgicos.
11. Tiene antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que, en opinión del investigador, podría afectar a la absorción oral de fármacos.
12. Tiene antecedentes de alguna de las siguientes enfermedades cardiovasculares en los 12 meses previos a la aleatorización: infarto de miocardio, angina de pecho inestable, angioplastia cardíaca o implantación de endoprótesis, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase III o IV de la NYHA (véase el apéndice 11). Se permite la existencia de una arritmia médicamente controlada y estable con medicación.
13. Tiene antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los seis meses previos a la selección.
14. Presenta hipertensión mal controlada (definida como una presión sistólica ¿ 150 mm Hg o una presión diastólica ¿ 90 mm Hg). Se permite el inicio o el ajuste de los antihipertensivos antes de la aleatorización.
15. Tiene antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anómalo que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QT de selección > 480 ms (corregido mediante la fórmula de Fredericia o Bazett). En caso de que un solo intervalo QTc sea > 480 ms, el participante podrá ser incluido si el intervalo QTc promedio de tres ECG es < 480 ms.
16. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
17. Está embarazada o dando el pecho, o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat y hasta 180 días después de la última dosis de los quimioterápicos.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Objetivo: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión centralizada independiente y enmascarada (RCIE), o hasta la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
2. Comparar la supervivencia global (SG) La SG se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) La TRO se define como la proporción de participantes cuya mejor respuesta sea una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP), determinada conforme a los criterios RECIST 1.1 mediante una RCIE.
2. Comparar la duración de la respuesta (DR) la DR se define como el tiempo transcurrido entre la primera fecha de respuesta válida y la primera fecha de progresión de la enfermedad (conforme a los criterios RECIST 1.1 mediante una RCIE) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
3. Seguridad y tolerabilidad de las pautas de tratamiento determinadas mediante lo siguiente:
- Número de participantes que presentan acontecimientos adversos (AA).
- Número de participantes que suspenden el tratamiento del estudio debido a algún AA.
4. Tiempo hasta el deterioro (THD) con respecto al momento basal según el Índice de síntomas renales de la Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-15 (FKSI-15) y según el subgrupo de apartados designados en los síntomas relacionados con la enfermedad (Índice de síntomas renales de la Evaluación funcional del tratamiento del cáncer ¿ Síntomas relacionados con la enfermedad [FKSI DRS]).
5. Variaciones de la puntuación longitudinal entre el período basal y la semana 42 determinadas mediante la escala del estado de salud general/calidad de vida del cuestionario sobre calidad de vida QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia (sunitinib o pazopanib).
Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivo: Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia.
Objetivo: Comparar la duración de la respuesta (DR) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia.
Objetivo: Comparar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab más epacadostat y la del tratamiento de referencia.
Objetivo: Comparar la variación con respecto al momento basal de los resultados de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) logrados con pembrolizumab más epacadostat en comparación con el tratamiento de referencia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Supervivencia sin progresión en el análisis intermedio 1 , 2 supervivencia global en el análisis intermdio 2, 3 y final.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) IA1 en el Análisis Final , duración de respuesta (DR), seguridad y tolerabilidad (a lo largo del estudio), Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CdVRS) en el Análisis Final.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio de fase 3, aleatorizado, abierto y de grupos paralelos, para evaluar la eficacia y la seguridad de pembrolizumab más epacadostat en comparación con sunitinib o pazopanib en participantes con carcinoma renal metastásico (CRm).
El objetivo es comparar la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG) obtenida con pembrolizumab más epacadostat y con el tratamiento de referencia (sunitinib o pazopanib)..
Se estratificará a unos 630 participantes elegibles y después serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento.
Durante el período de tratamiento, los participantes acudirán a visitas clínicas periódicas para fines de administración u obtención del tratamiento del estudio, vigilancia de la seguridad y el bienestar y evaluación de cambios en el estado de la enfermedad.
Los participantes deberán enviar una muestra de biopsia con aguja gruesa o por escisión recién obtenida o una muestra de tejido archivado.
Las evaluaciones de imagen obligatorias son tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM) de tórax, abdomen y pelvis (TAP) y gammagrafía ósea.
Los participantes del grupo 1 podrán continuar con el tratamiento hasta recibir un máximo de 35 infusiones de pembrolizumab (aproximadamente 2 años) si no se cumplen los criterios especificados en el protocolo para suspender el tratamiento. Los participantes del grupo 2 podrán recibir tratamiento durante un número ilimitado de ciclos, siempre que no se cumplan los criterios especificados en el protocolo para suspender el tratamiento.
Después del final del tratamiento, se hará un seguimiento de los participantes en cuanto a seguridad, estado de la enfermedad y supervivencia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 630.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 21/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 20/11/2017. FECHA DICTAMEN 17/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 06/12/2017. FECHA INICIO REAL 27/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Incyte Corporation. DOMICILIO PROMOTOR (Incyte Cororation) 1801 Augustine Cut-off 19803 Wilmington, Delaware. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 321 06 00. FAX +34 91 321 05 90. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: Hospital de Sabadell

NOMBRE CENTRO Hospital de Sabadell. LOCALIDAD CENTRO Sabadell. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/12/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: EPACADOSTAT

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Epacadostat. CÓDIGO INCB024360. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS EPACADOSTAT. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PAZOPANIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Pazopanib. DETALLE until disease progression, unacceptable AEs, intercurrent illness, Investigator¿s decision to withdraw the participant, noncompliance with study treatment or procedural requirements, or administrative reasons requiring cessation of treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS PAZOPANIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: SUNITINIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Sunitinib. DETALLE until disease progression, unacceptable AEs, intercurrent illness, Investigator¿s decision to withdraw the participant, noncompliance with study treatment or procedural requirements, or administrative reasons requiring cessation of treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS SUNITINIB. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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