Estudio de fase III, aleatorizado, en doble ciego y de grupos paralelos, para comparar la eficacia, seguridad e inmunogenia del biosimilar del rituximab que se propone (DRL_RI) frente a MabThera® en sujetos con linfoma folicular de baja carga tumoral, positivo para el cluster de diferenciación (CD)20, en estadio II-IV, no tratado previamente.

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004223-36.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase III para comparar la eficacia, seguridad e inmunogenia del biosimilar del rituximab que se propone (DRL_RI) frente a MabThera® en sujetos con linfoma folicular no tratado previamente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, en doble ciego y de grupos paralelos, para comparar la eficacia, seguridad e inmunogenia del biosimilar del rituximab que se propone (DRL_RI) frente a MabThera® en sujetos con linfoma folicular de baja carga tumoral, positivo para el cluster de diferenciación (CD)20, en estadio II-IV, no tratado previamente.

INDICACIÓN PÚBLICA El linfoma folicular es un tipo de cáncer sanguíneo. Es el más común de los linfomas no Hodgkin indolentes (de crecimiento lento) y la segunda forma más común de linfomas no Hodgkin, en general.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma Folicular.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Firma del consentimiento informado por escrito.
2. Varón o mujer de edad >/=18 años.
3. LTB-FL positivo para CD20, confirmado histológicamente, de Grado 1-3a, no tratado previamente, según los criterios del Groupe D¿Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF). Deberá disponerse de tejido de los sujetos para su examen anatomopatológico central, y deberá disponerse también de su diagnóstico confirmado centralmente antes de la aleatorización. Si un sujeto fuera elegible según la revisión central de los estudios de diagnóstico por imagen pero no por la Study Centre Review, se considerará elegible si lo confirman el Investigador y el Monitor Médico. Ante cualquier otra discordancia en la elegibilidad, el sujeto se considerará no elegible.
4. Estadio II a IV de Grado histológico 1, 2 o 3a de Ann Arbor
5. Estado funcional del ECOG 0 o 1.
6. Linfoma folicular de baja carga tumoral, lo que se define como:
-En su evaluación radiológica central, masa ganglionar o extraganglionar de diámetro <7 cm
-En su evaluación radiológica central, afectación de <3 áreas ganglionares de diámetro >3 cm
-Ausencia de síntomas sistémicos o síntomas B* (asintomático)
*Los síntomas B se definen como pérdida de peso >10% en los 6 últimos meses, sudoración nocturna recurrente o continua, fiebre (esto es, temperatura axilar u oral >38°C) intermitente o continua durante como mínimo 3 días
-En su evaluación radiológica central, ausencia de esplenomegalia (definida como tamaño esplénico mayor de 16 cm mediante tomografía computarizada [computed tomography, CT])
-Según los hallazgos clínicos, ausencia de riesgo de compresión de órgano vital
-Ausencia de fase leucémica (la fase leucémica se define como células tumorales circulantes >5.000/µL)
-Ausencia de citopenias clínicamente importantes (definidas como plaquetas<100.000/µL, hemoglobina <10 g/dL o recuento absoluto de neutrófilos <1.500/µL)
-Ausencia de derrame seroso clínicamente importante según la exploración física y la tomografía computarizada
-LDH en suero no mayor del límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN) del laboratorio local.
7. El sujeto presenta como mínimo 1 masa tumoral medible en 2 dimensiones (según la evaluación radiológica central) y la masa debe ser:
-Lesión ganglionar >15 mm en su eje mayor; o
-Lesión ganglionar >10 mm a 10 mm en su eje menor; o
-Lesión extraganglionar con ambos ejes, mayor y menor, >/=10 mm.
8. Aclaramiento de creatinina >/= 45 mL/min calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault.
9. Aspartato transaminasa, alanina transaminasa y fosfatasa alcalina 10. Esperanza de vida >/=3 meses.
11. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio.
12. Si se trata de una mujer, no podrá estar embarazada ni practicando la lactancia natural. Deberá observar un método anticonceptivo adecuado o encontrarse en posmenopausia o no ser fértil. Las mujeres potencialmente fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo efectivo a lo largo del estudio y los 12 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Durante estos mismos plazos, los varones participantes del estudio deberán evitar inseminar a sus parejas en las relaciones sexuales.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Uso previo, por cualquier razón, de rituximab o cualquier anticuerpo monoclonal frente a CD20.
2. Cualquier contraindicación para el uso del rituximab.
3. Todo tratamiento previo para el linfoma folicular (incluidas, entre otras, quimioterapia o radioterapia).
4. Sujetos que, en opinión del Investigador, precisan tratamiento concomitante adicional para el linfoma.
5. Evidencia de transformación histológica a linfoma de alto grado o a linfoma de células B grandes difuso.
6. Afectación conocida del sistema nervioso central por el linfoma (Nota: no se precisan estudios de neuroimagen, salvo que exista indicación clínica).
7. Sujetos en tratamiento crónico con glucocorticoides sistémicos a dosis superiores a las sustitutivas (lo que se define como dosis mayores de 7,5 mg al día de prednisona o de equivalente a prednisona durante un periodo superior a 3 semanas).
8. Neoplasia maligna previa, a excepción del cáncer cutáneo de tipo no melanoma o de la neoplasia intraepitelial de cuello uterino tratados con éxito más de 1 año antes de la inclusión en el estudio.
9. Sujetos con cualquiera de lo siguiente: seropositividad conocida o antecedente de infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (human immunodeficiency virus, HIV), positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B hepatitis B (HBsAg) o del anticuerpo core de la hepatitis B, o positividad del anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (HCV).
10. Sujetos con tuberculosis (TB) activa. Los sujetos con evidencia de TB latente o historia de TB deberán haber completado o iniciado el tratamiento pertinente como mínimo 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio (Día 1). Solo se precisará la práctica de una prueba de la tuberculosis (QuantiFERON®-TB Gold-in-Tube - QFT-GIT o QuantiFERON®-TB Gold Plus) si así lo exigieran las normas o la práctica locales.
11. Sujetos que hayan recibido una vacuna de gérmenes vivos en el plazo de los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
12. Sujetos con infección activa no controlada que precisa tratamiento sistémico en la Selección o antecedente documentado de infección clínicamente importante recurrente en el plazo de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio (por ejemplo, dos o más infecciones víricas, bacterianas o fúngicas que hayan precisado tratamiento con paciente ingresado).
13. Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III IV de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia o angina importantes de acuerdo al ECG y al criterio clínico.
14. Sujetos con hipersensibilidad conocida al rituximab o sus excipientes, o a las proteínas de origen murino u otro origen exógeno.
15. Antecedente o presencia de proceso médico o enfermedad que, en opinión del Investigador, suponga para el sujeto un riesgo inaceptable como consecuencia de la participación en el estudio.
16. Participación en un estudio clínico o recepción de un tratamiento en fase de investigación durante el periodo de los 2 meses inmediatamente anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Mujeres lactantes o embarazadas.
18. Mujeres potencialmente fértiles que no están de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, esterilización u otras formas de anticoncepción no hormonales) durante el tratamiento y como mínimo los 12 meses siguientes a la última administración del fármaco del estudio. No se admiten como métodos anticonceptivos la abstinencia real, la abstinencia periódica (métodos de ovulación según calendario, sintotérmico y postovulación) ni el coito interrumpido.
19. Sujeto que ya ha sido incluido y/o aleatorizado previamente en este estudio.
20. Sujeto que no es probable que se encuentre disponible para acudir a todas las visitas o someterse a todos los procedimientos exigidos por el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la ORR, definida como el porcentaje de sujetos de cada grupo de tratamiento que alcanza una respuesta completa (complete response, CR), respuesta completa no confirmada (unconfirmed complete response, CRu) o respuesta parcial (partial response, PR) en el Mes 7 (Semana 28), según la revisión radiológica central de acuerdo con los criterios de respuesta del linfoma maligno (Cheson BD et al., 1999).

VARIABLES SECUNDARIAS -La supervivencia sin progresión, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de documentación de enfermedad progresiva (progressive disease, PD) o la muerte por cualquier causa.
-La tasa de respuesta global en la Semana 12, según la revisión radiológica central de acuerdo con los criterios de respuesta publicados para el linfoma maligno (Cheson BD et al., 1999).
-Supervivencia global, definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, hasta las 52 semanas/Fin del Estudio (End of Study, EOS).
-Duración de la respuesta, definida como el tiempo desde la fecha de la primera documentación de respuesta del tumor (CR, CRu o PR) hasta la fecha de la primera documentación de PD o la muerte por cualquier causa, hasta las 52 semanas/Fin del Estudio.
-Acontecimientos adversos (adverse events, AE), determinaciones de laboratorio, constantes vitales y electrocardiograma (ECG).
-Anticuerpos anti-DRL_RI y su relación con otros parámetros del desenlace terapéutico.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la equivalencia de la eficacia de DRL_RI y MabThera® en sujetos con LTB-FL positivo para el antígeno CD20 de los linfocitos B, en su medición mediante la ORR , evaluada de acuerdo con los criterios de respuesta publicados para el linfoma maligno.

OBJETIVO SECUNDARIO .Comparar la supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS), la ORR en la Semana 12, la supervivencia global (overall survival, OS) y la duración de la respuesta (duration of response, DOR) con DRL_RI frente a MabThera® en sujetos con LTB-FL positivo para CD20.
.Comparar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenia de DRL_RI frente a MabThera® en sujetos con LTB-FL positivo para CD20.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo de todo el estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo de todo el estudio.

JUSTIFICACION Este estudio pretende conocer los efectos de DRL_RI en el linfoma folicular, para valorar si el fármaco del estudio es un tratamiento efectivo y seguro en pacientes con esta enfermedad.
Los pacientes con linfoma folicular que muestren su conformidad en participar en este estudio recibirán infusiones intravenosas de DRL_RI o de MabThera®.
Para ver si DRL_RI es tan efectivo como MabThera®, que es un medicamento ya aprobado para el tratamiento del linfoma folicular, es preciso comparar DRL_RI con MabThera®. Para ello, los pacientes se van a dividir en 2 grupos, a los que se asignarán a uno u otro al azar, de manera parecida a tirar una moneda al aire. En torno al 50% de los pacientes recibirán DRL_RI, mientras que en torno a otro 50% recibirán MabThera®. Por tanto, sólo se podrá participar en el estudio si está de acuerdo en que se le pueda asignar a recibir DRL_RI o MabThera®.
Para que la comparación sea lo más justa posible, y para evitar cualquier sesgo, consciente o inconsciente, por el personal del estudio, este va a tener un diseño “doble ciego”, lo que significa que ni el paciente, ni el médico o el personal del estudio sabrán cuál es el medicamento que está se recibiendo.
Se ha previsto que este estudio de investigación se lleve a cabo en 130 centros de distintitos países, en lo que se espera la participación de 284 pacientes aproximadamente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 284.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 22/05/2019. FECHA DICTAMEN 30/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 14/06/2019. FECHA INICIO REAL 24/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Dr. Reddy¿s Laboratories S.A. DOMICILIO PROMOTOR Elisabethenanlage 11 CH-4051 Basel. PERSONA DE CONTACTO Dr. Reddy¿s Laboratories Ltd. - Dr. Sonica Sachdeva Batra. TELÉFONO +91 40 44644500. FAX . FINANCIADOR Dr. Reddy¿s Laboratories S.A. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE. LOCALIDAD CENTRO Getafe. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Cádiz. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE OURENSE

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE OURENSE. LOCALIDAD CENTRO Ourense. PROVINCIA ORENSE. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 19/06/2019.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 05/06/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL COSTA DEL SOL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL COSTA DEL SOL. LOCALIDAD CENTRO Marbella. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 09/07/2019.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Hemagología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera. NOMBRE CIENTÍFICO MabThera. DETALLE 36 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dr. Reddy¿s rituximab. CÓDIGO DRL_RI. DETALLE 36 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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