Estudio de fase III, aleatorizado, para evaluar la eficacia y seguridad de Ublituximab en combinación con TGR-1202, comparado con Obinutuzumab en combinación con Chlorambucil, en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (CLL)(la leucemia linfocítica crónica (LLC) es un tipo de cáncer que comienza a partir de células que se convierten en ciertos glóbulos blancos (llamados linfocitos) en la médula ósea. Las células de cáncer (leucemia) comienzan en la médula ósea, pero luego entran en la sangre).

Fecha: 2016-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005758-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase III, aleatorizado, para evaluar la eficacia y seguridad de Ublituximab en combinación con TGR-1202, comparado con Obinutuzumab en combinación con Chlorambucil, en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (CLL)(la leucemia linfocítica crónica (LLC) es un tipo de cáncer que comienza a partir de células que se convierten en ciertos glóbulos blancos (llamados linfocitos) en la médula ósea. Las células de cáncer (leucemia) comienzan en la médula ósea, pero luego entran en la sangre).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, para evaluar la eficacia y seguridad de Ublituximab en combinación con TGR-1202, comparado con Obinutuzumab en combinación con Chlorambucil, en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (CLL).

INDICACIÓN PÚBLICA LLC es un cáncer que comienza a partir de células que se convierten en ciertos glóbulos blancos(llamados linfocitos)en la médula ósea.El cáncer comienza en la médula ósea,pero luego entra en la sangre.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia Linfocítica Crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión que se indican a continuación para ser aptos para participar en este estudio: 1. CLL de linfocitos B (sin tratamiento previo o previamente tratada) que justifique el tratamiento en congruencia con los criterios aceptados del taller internacional sobre la leucemia
linfocítica crónica (iwCLL, por sus siglas en inglés) (Hallek 2008) para el inicio del tratamiento. Cualquiera de las siguientes condiciones constituye una CLL que justifica el tratamiento: a. Indicios de insuficiencia de médula ósea progresiva, manifestada por el inicio o el empeoramiento de la anemia y/o trombocitopenia. b.
Esplenomegalia masiva (es decir, borde inferior del bazo # 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática. c. Linfadenopatía masiva (es decir, # 10 cm en el diámetro más largo), progresiva o sintomática. d. Linfocitosis progresiva en ausencia de infección, con un aumento del recuento absoluto de
linfocitos (RAL) >50 % en un periodo de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos <6 meses (siempre que el RAL inicial fuera # 30 000/l). e. Anemia autoinmunitaria y/o trombocitopenia que no responde bien a los corticosteroides o a otro tratamiento habitual. f. Síntomas constitutivos, definidos como uno o más de
los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad que se den en ausencia de indicios de infección: i. Pérdida de peso no intencionada # 10 % en los últimos 6 meses. ii. Fatiga significativa (Grado 2). iii. Fiebres > 100,5 °F o 38,0 °C durante # 2 semanas. iv. Sudores nocturnos durante > 1 mes. 2. Función adecuada del sistema orgánico, definida como: a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/recuento de plaquetas > 50 000. b. Bilirrubina total # 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) c. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) # 2,5 x LSN si no hay implicación hepática o # 5 x el LSN si hay una implicación hepática. d. Aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min.
(según la fórmula de Cockcroft-Gault). 3. Presencia de linfadenopatía mensurable, definida como la presencia de > 1 lesión ganglionar que mida > 2,0 cm en su diámetro más largo (DL) y > 1,0 cm en el diámetro perpendicular más largo (DPL) según evaluación por la imagen de tomografía axial computarizada (TAC) o
resonancia magnética (RM). 4. Estado funcional según ECOG # 2. 5. Hombre o mujer # 18 años de edad. 6. Capacidad para tragar y retener la medicación oral. 7. Pacientes mujeres que no estén en edad fértil y pacientes mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en suero negativa en el plazo de los 3 días previos al día 1 del ciclo 1. Las pacientes mujeres en edad fértil y sus compañeros varones deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el punto de vista médico durante todo el periodo del estudio y durante 30 días después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio 8. Voluntad y capacidad de cumplir con los procedimientos del ensayo y de seguimiento, y para dar el consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes que reciben tratamiento anticancerígeno (esto es, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, terapia hormonal, cirugía y/o embolización tumoral) o cualquier fármaco en investigación en los 21 días previos a la autorización (contacte con el promotor para solicitar periodos de reposo farmacológico < 21 días) a. El inicio de un tratamiento con corticosteroides al menos 7 días antes de la entrada en el estudio (prednisona # 10 mg al día o equivalente) está permitido si está justificado clínicamente. Están permitidos los corticosteroides tópicos o inhalados. 2. Autotrasplante de células madre
sanguíneas en los 3 meses previos a la entrada en el estudio. Se excluye el alotrasplante de células madre sanguíneas. 3. Indicios de infección por hepatitis B activa crónica (VHB, sin incluir los pacientes vacunados previamente contra la hepatitis B; o positivos para anticuerpos contra la hepatitis B en suero) o por hepatitis C activa crónica (VHC), citomegalovirus, o antecedentes conocidos de VIH. Si da positivo para anticuerpos frente a HBc, anticuerpos contra el VHC o el CMV, se debe evaluar en el sujeto la presencia de VHB, VHC o CMV mediante el ADN (RCP). Véase el Apéndice D. 4. Transformación histológica conocida de la CLL a un linfoma agresivo (esto es, síndrome de Richter). 5. Exposición previa a idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145), ACP-319 o cualquier fármaco que inhiba de forma específica la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). 6. Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con obinutuzumab. Pacientes que son resistentes a tratamiento previo con chlorambucil.(definido como progresión de la enfermedad mientras recibe o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de un tratamiento basado en clorambucil). 7. Indicios de infección vírica, micótica o bacteriana sistémica continuada, excepto infecciones micóticas localizadas de la piel o las uñas. NOTA: los pacientes pueden estar recibiendo tratamientos profilácticos antivíricos o antibióticos, a discreción del investigador. El uso de un tratamiento profiláctico anti-Pneumocystis y antivírico es necesario para los pacientes de los grupos TGR-1202. 8. Vacunas con virus vivos antes o durante el tratamiento con obinutuzumab o ublituximab. 9. Cualquier afección médica grave y/o no controlada u otras afecciones que pudieran afectar a su participación en el estudio, como son: a. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática o antecedentes documentados de la misma (clasificación funcional de la NY Heart Association III-IV) B. Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización C. QTcF > 470 ms D. Angina mal controlada por la medicación E. Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa incluido el accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico accidente isquémico transitorio (AIT), angioplastia, endoprótesis cardíaca/vascular en los 6 meses previos a la
aleatorización 10. Neoplasia maligna en los 3 años previos a la inclusión en el estudio, excepto carcinoma espinocelular, basocelular o cáncer de piel no melanoma debidamente tratados, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de vejiga superficial no tratado con quimioterapia intravesical ni BCG en los 6 meses previos, cáncer de próstata localizado y PSA < 1,0 mg/dl en 2 mediciones consecutivas con al menos 3 meses de separación, siendo el más reciente en las 4 semanas antes de la entrada en el estudio. 11. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin progresión (SSP) La SSP se define como el intervalo desde la aleatorización hasta lo que suceda antes: la primera documentación de la progresión de la enfermedad definitiva o la muerte por cualquier causa. Progresión de la enfermedad definitiva basada en los criterios estándar (Hallek et al. 2008) y
que se dé por cualquier motivo (es decir, linfadenopatía creciente, organomegalia o implicación de la médula ósea; descensos en el recuento de plaquetas, hemoglobina o recuento de neutrófilos; o empeoramiento de los síntomas relacionados con la enfermedad) distintos a la linfocitosis Tasa de respuesta global (TRG) La TRG se define como la suma de las tasas de RC y RP. Tasa de respuesta completa (RC) La tasa de RC se define como la proporción de pacientes que logran una RC. Tasa de negatividad de enfermedad mínima residual (EMR) La
tasa de negatividad de EMR se define como la proporción de pacientes que tienen una ET negativa. Duración de la respuesta (DR) La DR se define como el intervalo desde la primera documentación de la RC o la RP hasta lo que suceda antes: primera documentación de la progresión de la enfermedad definitiva o la muerte por
cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia.

OBJETIVO PRINCIPAL Establecer que la combinación de ublituximab + TGR-1202 es superior a la combinación de obinutuzumab + chlorambucil, medido por la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con CLL.

OBJETIVO SECUNDARIO - Establecer que la combinación de ublituximab + TGR-1202 proporciona un beneficio clínico superior que ublituximab solo y que TGR-1202 solo
- Evaluar y comparar la combinación de ublituximab + TGR-1202 con la combinación de obinutuzumab + chlorambucil con respecto a la tasa de respuesta general en pacientes con CLL.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cada criterio de valoración primario se evaluará cada 3 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La eficacia se evaluará cada 3 meses.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio fase III, aleatorizado y de cuatro brazos es demostrar la superioridad de ublituximab en combinación con TGR-1202 en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) en términos de supervivencia sin progresión mejorada (SSP) en comparación con el tratamiento con obinutuzumab en combinación con clorambucil. La combinación de ublituximab y TGR-1202 también se comparará con ublituximab solo y TGR-1202 solo para demostrar la contribución de cada agente en el régimen de combinación. Los participantes serán aleatorizados en una proporción de 1: 1: 1: 1 a uno de los cuatro brazos de tratamiento: ublituximab en combinación con TGR-1202 (Brazo A), obinutuzumab en combinación con clorambucil (Brazo B), ublituximab solo (Brazo C) o TGR - 1202 solo (Brazo D). Aproximadamente 175 pacientes serán incluidos en total en cada uno de los Brazos A y B para el análisis de SSP y hasta 175 pacientes pueden ser incluidos en cada uno de los brazos C y D. Durante el estudio, los pacientes de los Brazos de Tratamiento B, C y D Con progresión de la enfermedad, y los pacientes que no hayan progresado al final del estudio pueden ser incluidos en un estudio de acompañamiento abierto con tratamiento con la combinación de ublituximab y TGR-1202, hasta que muestren la progresión de la enfermedad, no puedan continuar el tratamiento por alguna razón como tolerabilidad, o hasta que el tratamiento esté disponible comercialmente. La duración total estimada del estudio es de 4 años, incluyendo 2 años para reclutar pacientes, con 2 años para tratamiento y seguimiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 450.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 16/12/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 16/12/2016. FECHA DICTAMEN 02/12/2016. FECHA INICIO PREVISTA 02/01/2017. FECHA INICIO REAL 09/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR TG Therapeutics. DOMICILIO PROMOTOR 2 Gansevoort Street, 9th Floor 10014 New York. PERSONA DE CONTACTO TG Therapeutics - Peter Sportelli. TELÉFONO +1 212 5544239. FINANCIADOR TG Therapeutics. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Hematología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 21/06/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Departamento de Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Departamento de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 02/06/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TGR-1202

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO TGR-1202. CÓDIGO TGR-1202. DETALLE Arm A: Ublituximab + TGR-1202
Cycle 1: Daily
Cycle 2 to through 6: Daily
After Cycle 6: Daily

Arm D: TGR-1202 Only
Once daily until removal of study. PRINCIPIOS ACTIVOS TGR-1202. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Ublituximab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ublituximab. CÓDIGO TG-1101. DETALLE Arm A: Ublituximab + TGR-1202
Cycle 1: D1, D2, D8 and D15
Cycle 2 through 6: D1
After Cycle 6: D1, Q3 months

Arm C: Ublituximab
Cycle 1: D1, D2, D8 and D15
Cycle 2 through 6: D1
After Cycle 6: D1 every 3 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS Ublituximab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Chlorambucil

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Chlorambucil 2 mg tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Chlorambucil 2 mg tablets. CÓDIGO Chlorambucil. DETALLE Arm B: Obinutuzumab + Chlorambucil
Cycle 1: D1 and D15
Cycle 2 though 6: D1 and D15. PRINCIPIOS ACTIVOS Chlorambucil. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Obinutuzumab

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Gazyvaro 1,000 mg concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Gazyvaro 1,000 mg concentrate for solution for infusion. CÓDIGO Obinutuzumab. DETALLE Arm B: Obinutuzumab + Chlorambucil
Cycle 1: D1, D2, D8 and D15
Cycle 2 through 6: D1. PRINCIPIOS ACTIVOS Obinutuzumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.