Estudio de Fase IIb de IFN-K, en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001341-86.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de Fase IIb de IFN-K, en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de Fase IIb, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la neutralización de la firma genética del interferón y la eficacia clínica del IFN¿-quinoide en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico.

INDICACIÓN PÚBLICA Lupus.

INDICACIÓN CIENTÍFICA lupus eritematoso sistémico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión que se describen a continuación en la selección serán elegibles para participar en el estudio:
1. Haber sido diagnosticado de LES según los criterios actuales del ACR (4 de los 11 criterios del ACR)
2. Tener SLEDAI-2K ¿ 6
3. Tener, como mínimo, 1 BILAG A y/o, como mínimo, 2 BILAG B
4. Tener una firma genética del IFN positiva por RT-qPCR según su evaluación en un pequeño número de genes
5. Tener anticuerpos antinucleares (ANA) ¿ 1:160 y/o anticuerpos anti-ADNbc ¿ 7,0 UI/mL
6. Ser hombre o mujer de entre 18 y 65 años, inclusive, en el momento de la visita de selección
7. Aceptar recibir la vacuna contra la gripe cada temporada de gripe durante el período del estudio
8. Recibir actualmente uno de los siguientes tratamientos, como mínimo:
¿ Corticosteroides (CS) en una dosis ¿ 20 mg de equivalente de prednisona/día
¿ Antipalúdicos (hidroxicloroquina [HCQ] o cloroquina [CQ]); el paciente debe haber recibido tratamiento desde hace 8 semanas, como mínimo, y con una dosis estable durante 4 semanas, como mínimo, antes de la primera administración planificada del fármaco del estudio
¿ Metotrexato (MTX); el paciente debe haber recibido tratamiento y estar con una dosis estable (¿ 20 mg/semana) durante 12 semanas, como mínimo, antes de la primera administración planificada del fármaco del estudio
¿ Azatioprina (AZA); el paciente debe haber recibido tratamiento y estar con una dosis estable (¿ 2,5 mg/kg/día) durante 12 semanas, como mínimo, antes de la primera administración planificada del fármaco del estudio
¿ Micofenolato de mofetilo (MMF); el paciente debe haber recibido tratamiento y estar con una dosis estable (¿ 2 g/día) durante 12 semanas, como mínimo, antes de la primera administración planificada del fármaco del estudio
9. El paciente del estudio y su pareja deben utilizar un método efectivo de anticoncepción durante el transcurso del estudio, incluido el Período de Seguimiento Ampliado.
Nota: Si es potencialmente fértil, los métodos anticonceptivos efectivos incluyen:
¿ Esterilización femenina (haberse sometido a una ooforectomía bilateral con o sin histerectomía) o ligadura de trompas, como mínimo 6 semanas antes de la primera administración planificada del fármaco del estudio. En caso de ooforectomía sola, el estado reproductivo de la mujer debe ser confirmado por una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales.
¿ Esterilización masculina (6 meses antes de la Selección, como mínimo).
¿ Combinación de lo siguiente:
¿ Métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables u otras formas de anticoncepción hormonal de eficacia comparable (tasa de fallos <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico, o
¿ Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU)
¿ Y métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical) con espermicida en espuma, gel, película, crema u óvulo vaginal
Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no potencialmente fértiles si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ej., edad adecuada, antecedentes de síntomas vasomotores) o fueron intervenidas de una ooforectomía bilateral (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas 6 meses antes, como mínimo. En caso de ooforectomía sola, la mujer se considera no potencialmente fértil únicamente si su estado reproductivo ha sido confirmado por una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales.
10. A criterio del Investigador, el paciente tiene capacidad y deseo de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio (por ej., completar los diarios, regresar para las visitas de seguimiento)
11. Ha otorgado su consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión en el momento de entrar en el estudio no serán elegibles para el estudio:
1. Tener nefritis lúpica activa severa, definida por la necesidad inmediata de tratamiento con ciclofosfamida o por BILAG A renal
2. Tener LES neuropsiquiátrico activo severo, definido como BILAG A neuropsiquiátrico
3. Haber recibido tratamiento con corticosteroides (CS) en una dosis >20 mg de equivalente de prednisona/día durante > 7 días consecutivos a lo largo de los 4 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
4. Estar recibiendo actualmente o haber recibido pulsos de CS (¿ 250 mg de equivalente de prednisona/día) en el plazo de los 3 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
5. Haber recibido fármacos inmunosupresores potentes, como ciclofosfamida, ciclosporina A o tacrolimús oral, en el plazo de los 3 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
6. Haber recibido abatacept, sifalimumab, rontalizumab, anifrolumab, belimumab, antagonistas del TNF u otro tratamiento biológico registrado o en fase de investigación en el plazo de los 6 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
7. Haber recibido un tratamiento anticélulas B (por ej., rituximab, epratuzumab) en el plazo de los 12 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
8. Presentar alteraciones significativas en el electrocardiograma (ECG) de importancia clínica y que, a criterio del Investigador, impidan la elegibilidad para el estudio
9. Tener una enfermedad inflamatoria articular o cutánea además del LES que pueda interferir en las evaluaciones del estudio
10. Tener alguna alteración de laboratorio que revista importancia clínica y que, a criterio del Investigador, impida la entrada en el estudio
11. Tener antecedentes de neoplasias malignas, excepto los siguientes tipos de cáncer, tratados: carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas
12. Tener recidivas frecuentes de lesiones orales o genitales por herpes simple (¿ 6 episodios durante los 12 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
13. Haber tenido un episodio de herpes zóster durante los 12 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
14. No tener IgG contra el virus del herpes simple (VHS-1 y VHS-2), virus de la varicela-zóster (VVZ), citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (VEB)
15. Dar positivo en las pruebas de anticuerpos contra los HTLV 1-2, anticuerpos contra el VIH, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg)
16. Tener alto riesgo de infección importante y/o tener signos o síntomas actuales de infección en el momento de entrar en el estudio o haber recibido antibióticos intravenosos en el plazo de los 2 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
17. Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en el plazo de los 3 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio (por ej., vacuna nasal contra la gripe, vacuna oral contra la poliomielitis, vacuna contra sarampión, parotiditis y rubéola, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna contra la encefalitis japonesa, vacuna contra el dengue, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra la varicela, vacuna contra el zóster, vacuna del bacilo de Calmette-Guérin [BCG], vacuna tifoidea oral)
18. Haber utilizado un producto en fase de investigación o no registrado en el plazo de los 30 días o 5 semividas, el que sea más prolongado, o cualquier vacuna en fase de investigación o no registrada en el plazo de los 30 días anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
19. Tener antecedentes de alcoholismo o drogadicción crónicos en el plazo de los 6 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
20. Estar amamantando, embarazada o planeando quedar embarazada durante el período del estudio
21. Tener hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio
22. Dar positivo para el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-qPCR) en una muestra cervical, en la Selección o en el plazo de los 3 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio
23. Tener alteraciones citológicas ¿ LEIAG en una muestra cervical, en la Selección o en el plazo de los 3 meses anteriores a la primera administración planificada del fármaco del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES En el ensayo se evaluarán dos criterios de valoración coprincipales:
¿ Cambios desde el inicio en la expresión de los genes inducidos por el IFN en la Semana 36.
¿ Respuesta al tratamiento con IFN-K, medida por los criterios de respuesta según BICLA (Evaluación de lupus compuesta basada en el índice BILAG [Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas]) en la Semana 36:
¿ Todas las puntuaciones de BILAG A en el inicio mejoran a B/C/D y todas las puntuaciones de BILAG B mejoran a C/D en la Semana 36
y
¿ No debe haber empeoramiento de BILAG en otros sistemas corporales: no debe haber puntuaciones de BILAG A nuevas o ¿ 2 BILAG B nuevas en la Semana 36
y
¿ No debe haber empeoramiento en la puntuación total de SLEDAI-2K en la Semana 36 en comparación con el inicio
y
¿ No debe haber deterioro en la EVA de 100 mm de la PGA (empeoramiento < 10%) en la Semana 36 en comparación con el inicio
y
¿ No se deben añadir fármacos antipalúdicos o inmunosupresores o corticosteroides ni aumentar su nivel de dosis entre la Semana 24 y la Semana 36.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios clínicos
¿ Respuesta al tratamiento con IFN-K, medida por los criterios de respuesta del Índice de respondedor del LES (SRI)-4 en la Semana 36:
¿ Reducción ¿ 4 puntos en SELENA-SLEDAI
y
¿ Ningún BILAG A nuevo
y
¿ No más de 1 BILAG B nuevo
y
¿ No debe haber deterioro en la EVA de 100 mm de la PGA (empeoramiento < 10%) en comparación con el inicio
¿ Respuesta al tratamiento con IFN-K, medida por la respuesta de SLEDAI, definida como una reducción de la puntuación de SLEDAI-2K de 4 puntos, como mínimo, en la Semana 36 en comparación con el inicio
¿ Respuesta al tratamiento con IFN-K, medida por los cambios de grado de BILAG por sistema corporal
¿ Respuesta al tratamiento con IFN-K, medida por la incidencia de brotes de LES (índice de brotes SELENA SLEDAI, brotes BILAG)
¿ Respuesta al tratamiento con IFN-K, medida por el SLICC/ACR-DI
¿ Respuesta al tratamiento con IFN-K, medida por el Índice de extensión de la enfermedad y severidad del lupus eritematoso cutáneo (CLASI)
Criterios de valoración secundarios de la inmunogenicidad
En los momentos especificados en el cuadro, media geométrica de los títulos (MGT) e índices de seroconversión de:
¿ Títulos de anticuerpos de unión anti-IFN¿
¿ Títulos de anticuerpos neutralizantes anti-IFN¿
¿ Títulos de anticuerpos de unión anti-KLH
Criterios de valoración de la seguridad
¿ Aparición, intensidad y relación con el fármaco de los AA locales y sistémicos de recogida solicitada en el diario durante un período de seguimiento de 7 días (es decir, el día de la administración del fármaco del estudio y los 6 días siguientes) después de cada dosis de IFN-K o placebo
¿ Aparición, intensidad y relación con el fármaco de los AA locales y sistémicos de recogida no solicitada en el diario que se produzcan durante el período del estudio
¿ Aparición y relación con el fármaco de todos los AAG que se produzcan durante el período del estudio
¿ Aparición e intensidad de las reacciones en el punto de inyección de recogida solicitada en el diario 1 hora después de la administración del fármaco del estudio
¿ Aparición e intensidad de las reacciones sistémicas de recogida solicitada en el diario 1 hora después de la administración del fármaco del estudio
¿ Valores de las pruebas hematológicas y de bioquímica dentro o fuera de los rangos normales y cambio porcentual desde el inicio en cada visita
¿ Aparición, intensidad y relación con el fármaco de las alteraciones en la exploración física, las constantes vitales, el ECG de 12 derivaciones y los análisis clínicos de laboratorio
¿ Frecuencia y severidad de las infecciones virales
Criterios de valoración exploratorios
¿ Evaluación de la respuesta clínica mediante valoración de la actividad de la enfermedad con: puntuaciones de la PGA, cantidad de brotes de LES, tiempo hasta el primer brote de LES en pacientes, recuento de articulaciones dolorosas a la palpación y recuento de articulaciones tumefactas en 28 articulaciones, EVA del dolor articular e incidencia de pacientes que requieren un cambio en el tratamiento del lupus (intensificación y/o adición de fármacos)
¿ Calidad de vida mediante:
¿ Cambios en la puntuación del SF-36: puntuaciones del resumen del componente físico (RCF) y el resumen del componente mental (RCM)
¿ Puntuación de la escala FACIT de fatiga
¿ Evaluación de la respuesta biológica mediante la valoración de:
¿ Cambios en los niveles de autoanticuerpos (anticuerpos anti-ADNbc, anti antígeno de Smith [anti-Sm], anti-RNP, anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anticardiolipina y anti-¿2-glicoproteína I)
¿ Cambios en los niveles de biomarcadores (C3, C4, CH50)
¿ Anticuerpos neutralizantes anti-IFN¿ contra los subtipos del IFN¿
¿ Isotipos de anticuerpos anti-IFN¿ y anti-KLH
¿ Neutralización cruzada del IFN¿
¿ Respuesta de anticuerpos antihemaglutinina.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es evaluar la neutralización de la firma genética del IFN posterior al después del tratamiento con IFN-K, medida por los el cambios en desde el inicio de la expresión de los genes inducidos por el IFN desde el inicio, y evaluar la eficacia del tratamiento con IFN-K mediante los criterios de respuesta según BICLA (Evaluación de lupus compuesta basada en el índice BILAG [Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas].
Se considerará que el estudio es positivo si se observa una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo del IFN-K con respecto al y el del placebo en su el efecto sobre la neutralización de la firma genética del IFN, y, si se observa como mínimo una tendencia a favfavorable or como respuesta del grupo del IFN-K en la respuesta según BICLA.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la eficacia del tratamiento con IFN-K mediante:
¿ El Índice de respondedor del LES [(SRI) -4 y superior]
¿ El Índice de actividad de la enfermedad del LES-2000 (SLEDAI-2K)
¿ El Índice BILAG-2004
¿ El Índice de brotes SELENA (Evaluación nacional sobre la seguridad de los estrógenos en el lupus eritematoso; (SELENA-SLEDAI)
¿ El Índice de daño en el lupus eritematoso sistémico del Grupo de Colaboración Internacional para el Estudio del Lupus Sistémico/Colegio Estadounidense de Reumatología (SLICC/ACR DI)
¿ El Índice de extensión de la enfermedad y severidad del lupus eritematoso cutáneo (CLASI) en pacientes con lesiones cutáneas al inicio
¿ Evaluar la respuesta inmunitaria inducida por el IFN-K
¿ Respuesta de anticuerpos anti-IFN¿
¿ Respuesta de anticuerpos antihemocianina de lapa californiana (KLH)
¿ Capacidades neutralizantes de los anticuerpos anti-IFN¿
¿ Evaluar la seguridad del IFN-K emulsionado con ISA 51 VG.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 36.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 36.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 178.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 01/03/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 01/03/2017. FECHA DICTAMEN 11/01/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2017. FECHA FIN ESPAÑA 14/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Neovacs S.A. DOMICILIO PROMOTOR 3-5 Impasse Reille 75014 Paris. PERSONA DE CONTACTO Neovacs S.A. - Nathalie THOMAS-PUJOL. TELÉFONO 34 91 812 53 83. FAX 34 91 291 95 93. FINANCIADOR Neovacs S.A. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Edifici mediterranea laboratori 027. FECHA ACTIVACIÓN 20/04/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE VALME

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE VALME. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia. FECHA ACTIVACIÓN 20/04/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO IFN-Kinoid. CÓDIGO IFN-K. DETALLE This is an intermittent treatment of 24 weeks.
Patient will receive a dose of 240 mcg of IFN-K/placebo at 3 visits (Week 0, Week 1 and Week 4) and then a booster dose of 120 mcg IFN-K/placebo at 2 visits (Week 12 and Week 24). PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Emulsión inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.