Estudio de fase IIa/IIb en dos partes, multicéntrico, aleatorizado y abierto de la eficacia, seguridad y farmacocinética de KRT-232 en comparación con ruxolitinib en pacientes con policitemia vera dependiente de flebotomía.

Fecha: 2018-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001672-38.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase IIa/IIb en dos partes, multicéntrico, aleatorizado y abierto de la eficacia, seguridad y farmacocinética de KRT-232 en comparación con ruxolitinib en pacientes con policitemia vera dependiente de flebotomía.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase IIa/IIb en dos partes, multicéntrico, aleatorizado y abierto de la eficacia, seguridad y farmacocinética de KRT-232 en comparación con ruxolitinib en pacientes con policitemia vera dependiente de flebotomía.

INDICACIÓN PÚBLICA Policitemia vera es un cáncer de sangre de crecimiento lento en el que la m ósea produce demasiados glob rojos. Estos excesos de glob hacen que la sangre se espese y provocan ralentización de su flujo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Policitemia vera dependiente de flebotomía. La policitemia vera (PV) se clasifica como una neoplasia mieloproliferativa (NMP).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Adultos >18 años de edad.
2. Documentación de que el paciente ha cumplido con los criterios revisados de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016 para el diagnóstico de PV.
3. Los sujetos deben ser dependientes de flebotomía La definición de dependiente de flebotomía es:
¿ El nivel de hematocrito está entre el 40 y el 45 % con dos flebotomías o más con una separación de al menos 4 semanas entre ellas, en las 24 semanas previas a la selección
o
¿ El nivel de hematocrito es superior al 45 % con al menos una flebotomía en las 16 semanas previas a la selección
4. En la Parte A, los sujetos con esplenomegalia (definida por un volumen del bazo de ¿450 centímetros cúbicos cm3) y sin esplenomegalia según lo visto mediante RM (o TAC) son aptos. En la Parte B, solo son aptos los sujetos con esplenomegalia según lo visto mediante RM o TAC.
5. Tratamiento previo con hidroxiurea (HU) (Parte A y B) o interferón (solo en la Parte A). Si se le ha tratado previamente con HU, el sujeto debe ser resistente/intolerante a HU de acuerdo con los siguientes criterios:
La resistencia a la HU se define como una dosis ¿2 g/día o una dosis máxima tolerable <2 g/día durante un mínimo de 12 semanas, que provoca la necesidad de flebotomía para mantener el nivel de hematocrito <45 % o el recuento de plaquetas >400x109 /l y el recuento leucocitario (LEU) >10 x 109 /l.

La intolerancia a la HU se define como:
¿ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0 x109/l o recuento plaquetario <100 x109/l o hemoglobina <100 g/l (es decir, 10 g/dl) a la dosis más baja de HU necesaria para lograr una respuesta (hematocrito <45 % sin flebotomía y/o los tres siguientes recuento plaquetario ¿400 x109/l, recuento de LEU ¿10 x109/l y bazo no palpable)
o
¿ Presencia de úlceras en las piernas u otras toxicidades no hematológicas inaceptables relacionadas con HU (como manifestaciones mucocutáneas, síntomas gastrointestinales, neumonía o fiebre con cualquier dosis de HU), definidas como:
- Acontecimiento adverso (AA) de grado 3-4 según los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versión 5.0 o
- AA de grado 2 según los CTCAE versión 5.0 durante >1 semana o
- Interrupción permanente de HU o
- Interrupción de HU hasta que resuelva la toxicidad o
- Hospitalización a consecuencia de una toxicidad por HU
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0, 1 o 2.
7. Solo la Parte B: los sujetos deben ser negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), negativos para el anticuerpo del núcleo de hepatitis B y negativos para el ARN viral si el anticuerpo del VHC es positivo. Los sujetos deben ser negativos para el ADN de hepatitis B, si son positivos para el HbsAg o para el anticuerpo del núcleo de hepatitis B.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cumple con los criterios de mielofibrosis después de la PV, según la definición del Grupo de trabajo internacional se investigación y tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas (International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment, IWG-MRT).
2. >10 % blastocitos.
3. Trombosis clínicamente significativa en los 3 meses previos a la selección.
4. Función hepática o renal inadecuada:
a. Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina estimado <45 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault).
b. Antecedentes conocidos de enfermedad hepatocelular (por ejemplo, hepatitis B o C, cirrosis u otra enfermedad hepatocelular).
c. Bilirrubina total ¿2 X límite superior de la normalidad (LSN) a menos que se trate de síndrome de Gilbert.
d. Alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 × LSN.
5. Solo en la parte B: Tratamiento anterior con algún inhibidor de JAK.
6. Tratamiento anterior con inhibidores de deacetilasa de histona (histone deacetylase, HDAC) o inhibidores de BCL-2.
7. Pacientes a los que se haya tratado previamente con tratamientos con antagonistas de MDM2, tratamientos dirigidos a p53, o pacientes que hayan recibido interferón-alfa, anagrelida o ruxolitinib en los 28 días previos o aproximadamente 5 semividas, o hidroxiurea el día previo o los sujetos que estén recibiendo cualquier otro citorreductor o fármacos en investigación en los 28 días previos o las 5 semividas previas a la dosis inicial. Según las directrices de tratamiento para PV se permite la aspirina a menos que esté clínicamente contraindicado (Apéndice 3).
8. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 × 109/l antes de la administración del día 1 del ciclo 1.
9. Recuento plaquetario ¿150 × 109/l antes de la administración del día 1 del ciclo 1.
10. Irradiación esplénica en los 3 meses anteriores a la primera dosis de KRT-232.
11. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
12. Antecedentes de trasplante de órgano importante.
13. Enfermedad intercurrente no controlada incluidas, entre otras, hepatitis A aguda; antecedentes conocidos de positivo para virus de inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedad cardíaca clínicamente significativa (de Clase III o IV según la Asociación del corazón de Nueva York [New York Heart Association]); insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; angina de pecho inestable; arritmia ventricular o enfermedad psiquiátrica/situación social que pueda limitar el cumplimiento con los requisitos del estudio.
14. Sujetos con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o vírica clínicamente significativa que requiera tratamiento. Los sujetos con infecciones bacterianas agudas que requieran el uso de antibióticos deben retrasar la selección/inclusión hasta haber completado la tanda de tratamiento con antibióticos.
15. Solo en la Parte B: pacientes con infección por tuberculosis (TB). Los pacientes serán evaluados mediante una prueba cutánea de TB y/o un ensayo de liberación de interferón gamma.
16. Otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, diferente del cáncer de piel basocelular o epidermoide, el carcinoma localizado de cuello cervicouterino, el cáncer de próstata confinado en el órgano o tratado y no metastásico con niveles normales de antígeno prostático específico, cáncer de mama localizado tras resección quirúrgica completa o carcinoma de células de transición de vejiga superficial.
17. Prolongación de QTc de grado 2 o superior (>480 milisegundos, según los criterios del NCI-CTCAE, versión 5.0).

VARIABLES PRINCIPALES Parte A
Proporción de sujetos con esplenomegalia que logran una respuesta en la semana 32, con respuesta definida como haber logrado ambos criterios siguientes:
¿ La ausencia de aptitud de la flebotomía empezando en la visita de la semana 8 y que continúa hasta la semana 32, sin más de una aptitud de flebotomía tras la aleatorización y antes de la visita de la semana 8.
Una reducción en el volumen del bazo según la evaluación por RM (o TAC) ¿35 % a partir del valor inicial en la semana 32.
Selección de la dosis de KRT-232 en sujetos con PV con esplenomegalia que tenga una tasa de respuesta global de ¿40 % en la Parte A.

Parte B
Proporción de sujetos con esplenomegalia que logran una respuesta en la semana 32, con respuesta definida como haber logrado ambos criterios siguientes:
¿ La ausencia de aptitud de la flebotomía empezando en la visita de la semana 8 y que continúa hasta la semana 32, sin más de una aptitud de flebotomía tras la aleatorización y antes de la visita de la semana 8.
¿ Una reducción en el volumen del bazo según la evaluación por RM (o TAC) ¿35 % a partir del valor inicial en la semana 32.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Estimar la duración de la ausencia de aptitud de flebotomía y la reducción del volumen del bazo (para los sujetos con esplenomegalia inicial).
¿ Estimar la proporción de sujetos que logran una independencia duradera de la flebotomía.
Response per Modified European Leukemia Network (ELN) Criteria.
¿ Tiempo hasta la progresión de la enfermedad según los Criterios modificados de la Red europea de leucemia (ELN).
¿ Los análisis de los criterios de valoración de la seguridad incluirán las siguientes mediciones o evaluaciones: exploraciones físicas, análisis clínicos, acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG), ECG y constantes vitals.
¿ Cambios desde el inicio en los resultados notificados por el paciente.
¿ Los parámetros de FC de KRT-232 y del metabolito acil glucurónido, incluyen, entre otros, la concentración máxima observada (Cmáx), la concentración mínima observada (Cmín), el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC) y la semivida de eliminación terminal (t1/2z).

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivos principales de la Parte A
Determinar la eficacia de KRT-232 en sujetos con PV con esplenomegalia que dependan de flebotomía
Determinar la dosis de KRT-232 en sujetos con PV con esplenomegalia que se evaluará frente a ruxolitinib en la Parte B.

Objetivos principales de la Parte B
Demostrar la superioridad de KRT-232 frente a ruxolitinib en sujetos con PV con esplenomegalia que sean resistentes/intolerantes a hidroxiurea.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios de la Parte A y de la Parte B
Determinar la duración de la respuesta.
Determinar la tasa de respuesta en la semana 32 (RP + RC)
Determinar la respuesta del bazo en la semana 32
Determinar la duración de la respuesta, incluido el porcentaje de sujetos con respuesta duradera que dure 12 semanas y más
Determinar la seguridad y tolerabilidad e KRT-232
Determinar los cambios desde el inicio en los resultados notificados por el paciente
Determinar el perfil farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) de KRT-232.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hasta 32 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Duración del ensayo.

JUSTIFICACION La policitemia vera (PV) es un cáncer de la sangre de crecimiento lento que provoca que la médula ósea produzca demasiados glóbulos rojos, lo que puede provocar complicaciones como coágulos sanguíneos, que, a su vez, aumentan el riesgo de ataque al corazón o accidente cerebrovascular.
El enfoque de tratamiento en la PV se centra en reducir el riesgo de coágulos sanguíneos (por ejemplo, mediante flebotomía o administración de hidroxiurea [un agente que ralentiza el crecimiento celular]), reducir los síntomas relacionados con la enfermedad y evitar la progresión de la enfermedad.
Este estudio clínico evalúa KRT-232, un inhibidor de moléculas pequeñas que puede invertir un mecanismo mediante el cual las células insanas o tumorales pueden sobrevivir y crecer (mediante la inhibición de una proteína dentro de la célula llamada MDM2). Otro fármaco en investigación con el mismo mecanismo de acción ha mostrado resultados prometedores en un ensayo clínico para PV, incluidas la reducción del tamaño del bazo y la reducción de los síntomas de la enfermedad.
Este es el primer estudio de KRT-232 en la PV. En él se evaluará lo bien que se tolera KRT-232 en pacientes con PV dependiente de flebotomía y mide si KRT 232 reduce la necesidad de flebotomía, los síntomas relacionados con la enfermedad y el tamaño del bazo (para aquellos participantes con esplenomegalia).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 295.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 28/12/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 28/12/2018. FECHA DICTAMEN 23/11/2018. FECHA INICIO PREVISTA 25/01/2019. FECHA INICIO REAL 05/03/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 28/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Kartos Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 275 Shoreline Drive 94065 Redwood City. PERSONA DE CONTACTO Kartos Therapeutics, Inc. - Medical Director. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Kartos Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 31/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 12/02/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/03/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 16/04/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 12/03/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Oncohematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 28/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 05/03/2019.

CENTRO 8: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 28/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: -

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO KRT-232. DETALLE 4.5 years. PRINCIPIOS ACTIVOS -. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: RUXOLITINIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Jakavi. NOMBRE CIENTÍFICO Jakavi. CÓDIGO Ruxolitinib. DETALLE 4.5 years. PRINCIPIOS ACTIVOS RUXOLITINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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