Estudio de fase II de Pembrolizumab en sujetos con cáncer de mama triple negativo.

Fecha: 2015-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000294-13.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase II de Pembrolizumab en sujetos con cáncer de mama triple negativo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase II de pembrolizumab (MK-3475) en monoterapia para el cáncer de mama triple negativo metastásico (CMTNm) - (KEYNOTE-086).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama triple negativo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama triple negativo.

CRITERIOS INCLUSIÓN Cohortes A y C (monoterapia de segunda línea y siguientes):
1. Haber recibido al menos un tratamiento sistémico contra el cáncer de mama metastásico y haber presentado progresión documentada de la enfermedad con el tratamiento más reciente. Los sujetos tendrán que haber recibido tratamiento previo con una antraciclina y un taxano en el contexto (neo)adyuvante o metastásico.
Nota referente a la cohorte A: En caso de que el análisis intermedio demuestre que la monoterapia con pembrolizumab resulta inútil en los sujetos con CMTNm sin expresión de PD L1, la inclusión posterior de sujetos en la cohorte A podrá quedar limitada a aquellos con tumores con expresión de PD L1. Si así sucediera, se notificará a los centros por medio de una carta de aclaración del protocolo.
En este estudio, las pautas de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante no contarán como líneas previas de tratamiento.
Cohorte B (monoterapia de primera línea):
2. No haber recibido ningún tratamiento antineoplásico sistémico previo contra el CMTNm, y
3. Presentar un CMTNm con expresión de PD L1.
En este estudio, las pautas de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante no contarán como líneas previas de tratamiento.
Cohorte C (monoterapia de segunda línea y siguientes):
4. Presentar un CMTNm con expresión intensa de PD L1, es decir, el tumor del sujeto deberá llegar o superar el límite de positividad alta de PD L1.
Todas las cohortes:
5. Estar dispuestos a otorgar su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
6. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
7. Ser mujeres o varones con CMTNm. Se exigirá una determinación centralizada del estado de CMTN para poder participar.
8. Haber facilitado tejido tumoral para efectuar un análisis del biomarcador PD L1 a partir de una biopsia con aguja gruesa o por escisión reciente, de una lesión tumoral metastásica no irradiada previamente (obligatorio). La idoneidad de la muestra de biopsia para el análisis del biomarcador PD L1 tendrá que ser confirmada por el laboratorio de análisis central. Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se dispusiera de tejido suficiente.
a. Nota: En los sujeto de los que no puedan obtenerse biopsias tumorales recientes (por ejemplo, inaccesibilidad del tumor o problemas de seguridad del sujeto) podrá remitirse una muestra tumoral metastásica de archivo solo con la aprobación del promotor.
b. Nota: Si los datos que vayan surgiendo revelan que no existen diferencias entre las muestras de obtención reciente y las de archivo en cuanto a la utilidad clínica de la evaluación de PD L1, las muestras de archivo podrán ser aceptables sin la aprobación del promotor. En tal caso, se notificará a los centros por medio de un memorando administrativo.
9. Presentar enfermedad metastásica mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
a. Nota: Durante todo el estudio tendrá que utilizarse la misma modalidad de imagen y los mismos parámetros de adquisición y técnicos para obtener imágenes del tumor.
10. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala del ECOG. La evaluación deberá realizarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
11. Las mujeres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos o estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y hasta 120 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio (véase la sección 5.7.2). Se entiende por mujeres en edad fértil aquellas que no están esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
Los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la recibir última dosis.
La abstinencia será aceptable si es el método anticonceptivo establecido y preferido del sujeto.
12. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en la tabla 2 Todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
13. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Están participando o han participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación y están recibiendo o han recibido el tratamiento o dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento.
Nota: Los pacientes que se incorporen a la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis o uso del fármaco o dispositivo, respectivamente, en investigación previo.
2. Padecen una enfermedad autoinmunitaria que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de restitución (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
3. Tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o han recibido corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
4. Han recibido un anticuerpo monoclonal (AcM) antineoplásico previo como tratamiento oncológico directo en las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no se han recuperado (es decir, hasta un grado ? 1 o el valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por fármacos administrados más de 4 semanas antes.
5. Han recibido quimioterapia previa, un tratamiento dirigido de molécula pequeña o radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del estudio o no se han recuperado (es decir, hasta un grado ? 1 o el valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por un fármaco administrado anteriormente.
Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ? 2 o alopecia de cualquier grado constituyen una excepción en relación con este criterio y podrán participar en el ensayo.
Nota: Si el sujeto se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado suficientemente de la toxicidad o las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento.
6. Presentan otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años. Son excepciones el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel que haya sido objeto de un tratamiento potencialmente curativo y el cáncer de cuello uterino in situ.
7. Tienen metástasis radiológicamente detectables (aunque sean asintomáticas o hayan sido tratadas previamente) en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Será obligatorio un estudio de imagen cerebral en la selección.
8. Tienen antecedentes de neumonitis con necesidad de tratamiento con esteroides o antecedentes de neumopatía intersticial.
9. Presentan una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
10. Tienen antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
11. Presentan un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la colaboración con los requisitos del ensayo.
12. Están embarazadas o en período de lactancia o tienen intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
13. Han recibido tratamiento previo con un fármaco anti PD 1, anti PD L1, anti PD L2 o dirigido contra otro receptor de los linfocitos T coinhibidores (por ejemplo, CTLA 4, OX 40 o CD137) o han participado en ensayos de Merck con MK 3475.
14. Tienen antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
15. Tienen hepatitis B activa demostrada (por ejemplo, reactividad de HBsAg) o hepatitis C demostrada (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
16. Han recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
Nota: Las vacunas contra la gripe estacional inyectables contienen, por lo general, virus inactivados y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu Mist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
17. Forman parte, o tienen un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forma parte, del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este ensayo, salvo dictamen prospectivo del CEIC (presidente o persona designada) que autorice la excepción a este criterio para un sujeto concreto.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo primario de eficacia de este estudio es evaluar la actividad anti tumoral de pembrolizumab en sujetos con CMTNm. Las tasas de respuesta según RECIST 1.1 evaluada de manera centralizada serán utilizadas como criterio de valoración principal de la eficacia.
La tasa de respuesta global también será utilizada como criterio de valoración principal de eficacia debido al diseño de un solo brazo del estudio.
RECIST 1.1 será también utilizado localmente en los centros para tomar decisiones de tratamiento. Sin embargo, los criterios RECIST 1.1 serán adaptados para tener en cuenta la peculiar respuesta tumoral que se observa con los fármacos inmunoterápicos como el pembrolizumab.
Los fármacos inmunoterápicos como pembrolizumab pueden producir efectos antitumorales al potenciar las respuestas inmunitarias endógenas específicas del cáncer, que pueden ser funcionalmente anérgicas.
Los patrones de respuesta observados con este tipo de estrategias pueden ir más allá de la evolución temporal típica de las respuestas observadas con los fármacos citotóxicos y los pacientes pueden manifestar una respuesta clínica después de un aumento inicial de la masa tumoral o incluso de la aparición de lesiones nuevas.
Los criterios RECIST estándar pueden no facilitar un valoración completa a la respuesta de agentes inmunoterápicos como el pembrolizumb. Por lo tanto, RECIST 1.1 serán utilizados con la adaptació, descrita en la sección 7.1.2.7.3.2 del protocolo, llamada irRECIST.
Cuando sea posible, los sujetos no se deben discontinuar hasta que la progresión esté confirmada. Se permite continuar con el taratamiento a pesar de la progresión radiológica inicial debido a que se ha observado que algunos sujetos pueden tener una exacerbación transitoria del tumor en los primeros meses después del comienzo de la inmnoterapia, pero con subsiguiente repuesta a la enfermedad.
El objetivo primario de seguridad de este ensayo es caracterizar la seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab en sujetos con CMTNm. El análisis primario de seguridad se basará en sujetos que experimentan toxicidades definidas por los criterios CTCAE. La seguridad se evaluará cuantificando la toxicidades y grados experimentados por los sujetos que han recibido pembrolizumab, incluyendo Acontecimientos Adversos Graves (AAGs) y acontecimientos de interés clínico (AIC).

VARIABLES SECUNDARIAS Un objetivo secundario de este ensayo es la evaluación de la relación entre el estado del biomarcador PD-L1 evaluado por inmunohistoquímica (IHQ) y respuesta a pembrolizumab. Los datos obtenidos en este ensayo con respecto al biomarcador informarán sobre el rendimiento de la evaluación del PD-L1 por IHQ, y puede determinar si la definición de PD-L1 positivo debería ser modificada para ensayos futuros o poblaciones específicas.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. (cohortes A+C): Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm con expresión intensa de PD L1 confirmado de manera centralizada, conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
2. (cohorte A): Evaluar la TRG con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm con expresión de PD L1 confirmado de manera centralizada, conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
3. (cohorte A): Evaluar la TRG con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm confirmado de manera centralizada, independientemente del estado relativo a PD L1 (todos los participantes), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
(Leer resto en el protocolo).

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Calcular la duración de la respuesta (DR) a pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y sig uientes en sujetos con CMTNm con expresión intensa de PD L1* (cohortes A+C), CMTNm con expresión de PD L1* (cohorte A) y CMTNm* independientemente del estado relativo a PD L1 (cohorte A), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
2. Calcular la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG) con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm con expresión intensa de PD L1* (cohortes A+C), CMTNm con expresión de PD L1* (cohorte A) y CMTNm* independientemente del estado relativo a PD L1 (cohorte A), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
(Leer resto en el protocolo).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Seguridad y tasa de respuesta serán evaluados a lo largo de todo el estudio. Las evaluaciones de tasa de respuesta están programadas para cada 9 semanas para el primer año, con las evaluaciones adicionales siguientes a intervalos de 12 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se requiere una muestra de tumor fresco en la visita screening.

JUSTIFICACION El cáncer de mama es el cáncer diagnosticado con mayor frecuencia en las mujeres, de modo que representa el 29% de todos los cánceres nuevos. También es la segunda causa de muerte por cáncer (después del cáncer de pulmón) en las mujeres.
El Cáncer de Mama Triple Negativo (CMTN) representa el 15% 20% de todos los cánceres de mama.
El tratamiento del CMTN es complicado y representa un campo con necesidades médicas insatisfechas, ya que estos tumores carecen de dianas terapéuticas, y se tornan rápidamente resistentes a la quimioterapia en caso de recidiva local o metástasis (aun cuando suelen ser sensibles a fármacos citotóxicos en el momento de presentación inicial)
Merck está estudiando el pembrolizumab (también llamado MK-3475) para averiguar si resulta eficaz para el tratamiento del cáncer.
Un ensayo reveló que pembrolizumab en monoterapia, es un tratamiento bien tolerado y eficaz con actividad terapéutica significativa en un subgrupo de pacientes con CMTNm tratadas de manera intensa con anterioridad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 170.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 12/06/2015. FECHA DICTAMEN 25/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 19/06/2015. FECHA INICIO REAL 08/07/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive 08889-0100 P.O. Box 100 Whitehouse Statio. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unitat d'Investigació i Teràpia Mol.lecular (UITM).

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Hematología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Two years with the possibility of an additional year of treatment under specific circumstances. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.