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Ensayo clínico de fase II de pembrolizumab (MK-3475) en monoterapia para el cáncer de mama triple negativo metastásico (CMTNm) - (KEYNOTE-086).

Fecha: 2015-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000294-13.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase II de Pembrolizumab en sujetos con cáncer de mama triple negativo.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase II de pembrolizumab (MK-3475) en monoterapia para el cáncer de mama triple negativo metastásico (CMTNm) - (KEYNOTE-086).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama triple negativo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama triple negativo.

CRITERIOS INCLUSIÓN Cohortes A y C (monoterapia de segunda línea y siguientes):
1. Haber recibido al menos un tratamiento sistémico contra el cáncer de mama metastásico y haber presentado progresión documentada de la enfermedad durante o después del tratamiento más reciente. Los sujetos tendrán que haber recibido tratamiento previo con una antraciclina y un taxano en el contexto (neo)adyuvante o metastásico.
Nota referente a la cohorte A: En caso de que el análisis intermedio demuestre que la monoterapia con pembrolizumab resulta inútil en los sujetos con CMTNm sin expresión de PD-L1, la inclusión posterior de sujetos en la cohorte A podrá quedar limitada a aquellos con tumores con expresión de PD-L1. Si así sucediera, se notificará a los centros por medio de una carta de aclaración del protocolo.
Cohorte B (monoterapia de primera línea):
2. No haber recibido ningún tratamiento antineoplásico sistémico previo contra el CMTNm, y
3. Presentar un CMTNm con expresión de PD-L1. En este estudio, las pautas de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante no contarán como líneas previas de tratamiento.
Cohorte C (monoterapia de segunda línea y siguientes):
4. Presentar un CMTNm con expresión intensa de PD-L1, es decir, el tumor del sujetodeberá llegar o superar el límite de positividad alta de PD-L1.
Todas las cohortes:
5. Estar dispuestos a otorgar su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
6. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento
7. Ser mujeres o varones con CMTNm. Se exigirá una determinación centralizada del estado de CMTN para poder participar.
8. Haber facilitado tejido tumoral para efectuar un análisis del biomarcador PD-L1 a partir de una biopsia con aguja gruesa o por escisión reciente, de una lesión tumoral metastásica no irradiada previamente (obligatorio). La idoneidad de la muestra de biopsia para el análisis del biomarcador PD-L1 tendrá que ser confirmada por el laboratorio de análisis central. Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se dispusiera de tejido suficiente.
a. Nota: En los sujeto de los que no puedan obtenerse biopsias tumorales nuevas (por ejemplo, inaccesibilidad del tumor o problemas de seguridad del sujeto)
podrá remitirse una muestra tumoral metastásica de archivo solo con la aprobación del promotor.
b. Nota: Si los datos que vayan surgiendo revelan que no existen diferencias entre las muestras de obtención reciente y las de archivo en cuanto a la utilidad clínica de la evaluación de PD-L1, las muestras de archivo podrán ser aceptables sin la aprobación del promotor. En tal caso, se notificará a los centros por medio de un memorando administrativo.
c. Nota: En los sujetos con CMTNm en el momento del diagnóstico inicial de cáncer de mama, no sometidos a cirugía de la mama y/o radioterapia de la mama, podrá obtenerse una biopsia reciente con aguja gruesa o escisional de la masa tumoral existente para determinar la elegibilidad.
9. Presentar enfermedad metastásica mensurable conforme a los criterios RECIST
1.1 determinados por el laboratorio central de imagen Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión radiográfica en dichas lesiones.
a. Nota: Durante todo el estudio tendrá que utilizarse la misma modalidad de imagen y los mismos parámetros de adquisición y técnicos para obtener imágenes del tumor.
10. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala del ECOG. La evaluación deberá realizarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
11. Las mujeres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos o estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y hasta 120 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio (véase la sección 5.7.2). Se entiende por mujeres en edad fértil aquellas que no están esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
Los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la recibir última dosis.
La abstinencia será aceptable si es el método anticonceptivo preferido del sujeto y forma parte de su estilo de vida habitual.
12. Presentar una función orgánica adecuada
13. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Están participando o han participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación y están recibiendo o han recibido el tratamiento o dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento.
Nota: Los pacientes que se incorporen a la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis o uso del fármaco o dispositivo, respectivamente, en investigación previo.
2. Padecen una enfermedad autoinmunitaria que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de restitución (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
3. Tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o han recibido corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
4. Han recibido un anticuerpo monoclonal (AcM) antineoplásico previo como tratamiento oncológico directo en las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no se han recuperado (es decir, hasta un grado ? 1 o el valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por fármacos administrados más de 4 semanas antes.
5. Han recibido quimioterapia previa, un tratamiento dirigido de molécula pequeña o radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del estudio o no se han recuperado (es decir, hasta un grado ? 1 o el valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por un fármaco administrado anteriormente.
Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ? 2 o alopecia de cualquier grado constituyen una excepción en relación con este criterio y podrán participar en el ensayo.
Nota: Si el sujeto se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado suficientemente de la toxicidad o las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento.
6. Presentan otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años. Son excepciones el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel que haya sido objeto de un tratamiento potencialmente curativo y el cáncer de cuello uterino in situ.
7. Tienen metástasis radiológicamente detectables (aunque sean asintomáticas o hayan sido tratadas previamente) en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Será obligatorio un estudio de imagen cerebral en la selección.
8. Tienen antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó esteroides, o neumonitis actual o antecedentes de neumopatía intersticial..
9. Presentan una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
10. Tienen antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
11. Presentan un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la colaboración con los requisitos del ensayo.
12. Están embarazadas o en período de lactancia o tienen intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
13. Han recibido tratamiento previo con un fármaco anti PD 1, anti PD L1, anti PD L2 o dirigido contra otro receptor de los linfocitos T coinhibidores (por ejemplo, CTLA 4, OX 40 o CD137) o han participado en ensayos de Merck con MK 3475.
14. Tienen antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
15. Tienen hepatitis B activa demostrada (por ejemplo, reactividad de HBsAg) o hepatitis C demostrada (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
16. Han recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
Nota: Las vacunas contra la gripe estacional inyectables contienen, por lo general, virus inactivados y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu Mist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
17. Forman parte, o tienen un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forma parte, del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este ensayo, salvo dictamen prospectivo del CEIC (presidente o persona designada) que autorice la excepción a este criterio para un sujeto concreto.

VARIABLES PRINCIPALES Los objetivos principales de eficacia del estudio KN 086 consisten en calcular la TRO con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en el CMTNm confirmado de manera centralizada con expresión de PD-L1 (cohorte A), el CMTNm confirmado de manera centralizada independientemente del estado relativo a PD-L1 (cohorte A) y el CMTNm confirmado de manera centralizada con expresión intensa de PD-L1 (cohortes A+C), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.

VARIABLES SECUNDARIAS El primer objetivo secundario fundamental consiste en evaluar la DR a pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes para el CMTNm con expresión de PD-L1 confirmado de manera centralizada(cohorte A), el CMTNm independientemente del estado relativo a PD-L1 confirmado de manera centralizada (cohorte A)y el CMTNm con expresión intensa de PD-L1 confirmado de manera centralizada(cohortes A+C), conforme a
los criterios RECIST determinados por el laboratorio central de imagen.
El segundo objetivo secundario fundamental consiste en calcular la TCE, SSP y SG en sujetos que reciban pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes para el CMTNm con expresión de PD-L1 confirmado de manera centralizada (cohorte A), el
CMTNm independientemente del estado relativo a PD-L1 confirmado de manera centralizada (cohorte A) y el CMTNm con expresión intensa de PD-L1 confirmado de
manera centralizada (cohortes A+C), conforme a los criterios RECIST determinados por el laboratorio central de imagen.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo
1. (cohortes A+C):Calcular la tasa TRO con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm con expresión intensa de PD-L1 confirmado de manera centralizada, conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
2. (cohorte A): Calcular la tasa de respuesta objetiva (TRO) conpembrolizumab en monoterapia en segunda línea y siguientes en el CMTNm con expresión de PD-L1 conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
3.(Cohort A): To estimate the Objective Response Rate (ORR) topembrolizumab as 2L+ monotherapy centrally confirmed mTNBC independent of PD-L1 status (all comers), based on RECIST 1.1 as assessed by the central imaging vendor.
(cohortes A-C): Determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en monoterapia para tratar el CMTNm, entre todas las cohortes y según el estado relativo a PD-L1 dentro de las líneas de tratamiento para el CMTNm.

OBJETIVO SECUNDARIO (1)Objetivo: Calcular la duración de la respuesta (DR) a pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm con expresión de PD-L1*(cohorte A), CMTNm* independientemente del estado relativo a PD-L1 (cohorte A) y CMTNm con expresión intensa de PD-L1*(cohortes A+C), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
(2) Objetivo: Calcular la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG) con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm CMTNm con expresión de PD-L1*(cohorte A), CMTNm* independientemente del estado relativo a PD-L1 (cohorte A) y CMTNm con expresión intensa de PD-L1*(cohortes A+C), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Seguridad y tasa de respuesta serán evaluados a lo largo de todo el estudio. Las evaluaciones de tasa de respuesta están programadas para cada 9 semanas para el primer año, con las evaluaciones adicionales siguientes a intervalos de 12 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se requiere una muestra de tumor fresco en la visita screening.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 285.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 12/06/2015. FECHA DICTAMEN 25/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 19/06/2015. FECHA INICIO REAL 08/07/2015. FECHA FIN GLOBAL 31/01/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 22/11/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive 08889-0100 P.O. Box 100 Whitehouse Statio. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Unitat d'Investigació i Teràpia Mol.lecular (UITM). ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2016. FECHA CIERRE 13/08/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2016.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Oncología Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2016.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Two years with the possibility of an additional year of treatment under specific circumstances. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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