Estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de MBG453 intravenoso en combinación con fármacos hipometilantes en pacientes adultos con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio, alto o muy alto según los criterios del IPSS-R.

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004479-11.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase II de la eficacia y seguridad de MBG453 en combinación con
fármacos hipometilantes en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de
riesgo intermedio, alto o muy alto según los criterios del IPSS-R.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble
ciego de MBG453 intravenoso en combinación con fármacos hipometilantes
en pacientes adultos con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo
intermedio, alto o muy alto según los criterios del IPSS-R.

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome mielodisplásico de riesgo intermedio, alto o muy alto.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes adultos con síndrome mielodisplásico de riesgo intermedio, alto o muy alto según las categorías del IPSS-R.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
2. Edad >/=18 años en la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
3. Diagnóstico morfológico confirmado de síndrome mielodisplásico (SMD) basado en la clasificación de 2016 de la OMS (Arber et al., 2016) con una de las siguientes categorías de riesgo del Índice Pronóstico Internacional (IPSS-R) evaluadas por el investigador
- Muy alto (>6 puntos)
- Alto (>4,5-6 puntos)
- Intermedio (>3-4,5 puntos): un paciente que se considere que está en la categoría de riesgo intermedio únicamente podrá participar en caso de presentar un nivel de blastos en la médula ósea >/=5 %.
4. No apto para quimioterapia intensiva según la evaluación del investigador de edad, comorbilidades, pautas locales y práctica del centro (algún criterio o todos ellos).
5. Ninguna previsión de trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH).
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Exposición previa a terapia dirigida a TIM-3 en algún momento. Terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitario (p. ej., anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2); las vacunas contra el cáncer únicamente están permitidas si la última dosis del fármaco se ha administrado más de 4 meses antes de la aleatorización.
2. Tratamiento previo para síndromes mielodisplásicos de riesgo intermedio, alto o muy alto (según el IPSS-R) con quimioterapia u otros fármacos antineoplásicos incluida la lenalidomida y los HMA como la decitabina o la azacitidina. Sin embargo, se permite el tratamiento previo con hidroxiurea o leucoaféresis.
3. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a cualquier principio de los fármacos del estudio (azacitidina, decitabina o MGB453) o anticuerpos monoclonales (AM) o sus excipientes.
4. Uso actual, o durante los 14 días anteriores a la aleatorización, de terapia sistémica con esteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora. Se permite el uso de esteroides tópicos, inhalados, nasales u oftalmológicos. Terapia de sustitución; se permite el uso de esteroides administrados en caso de transfusión, no se consideran una forma de tratamiento sistémico.
5. Tratamiento en investigación para SMD recibido durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización. En caso de un inhibidor de puntos de control inmunitario: es necesario un periodo mínimo de 4 meses antes de la aleatorización para permitir la inclusión.
6. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica (p. ej., corticosteroides).
7. Vacuna viva administrada durante los 30 días anteriores a la
aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES - Remisión completa (RC) según el International Working Group (IWG) para el SMD (sección del protocolo 8.3) según la evaluación del investigador (sección del protocolo 12.4.1.1)
- PFS se define como el tiempo desde la randomización hasta la progresión de la enfermedad (incluyendo la transformación a leucemia según la clasificación de 2016 de la OMS), recidiva a partir de RC según IWG-SMD (sección del protocolo 8.3) o muerte debida a ninguna causa, lo que ocurra primero, según la evaluación del investigador (sección del protocolo 12.4.1.2).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Supervivencia global: Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte debido a cualquier causa
2. Supervivencia libre de leucemia: Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta >/= 20% de meloblastos en médula ósea/ sangre periférica (según clasificación de 2016 de la OMS) o muerto por cualquier causa.
3. Porcentage de RC/RCm/RP según el IWG-SMD evaluadas por el investigador.
4. Duración del RC: Tiempo transcurrido desde la primera RC documentada hasta la fecha de recidiva desde la RC o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra primero.
5. Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera RC documentada
6. Número y porcentaje de sujetos que son independientes de la transfusión (Sección 8.3) después de la aleatorización según IWG-MDS
7. Incidencia y severidad de EA y SAE, cambios en los valores de laboratorio y signos vitales, incidencia de anomalías notables en el ECG
8. Concentraciones séricas y parámetros farmacocinéticos para MBG453.
9. Prevalencia de anticuerpos antimedicamento (ADA) en la visita basal e incidencia de ADA en el tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL - Determinar si MBG453 en combinación con la terapia estándar con fármacos hipometilantes (HMA) mejora la remisión completa de los pacientes con riesgo intermedio, alto o muy alto de SMD.
- Determinar si MBG453 en combinación con la terapia estándar con HMA mejora la SLPen pacientes con riesgo intermedio, alto o muy alto de SMD.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la supervivencia global en cada grupo de tratamiento.
- Evaluar la supervivencia libre de leucemia en cada tratamiento.
- Evaluar la tasa de respuestas en cada grupo de tratamiento.
- Evaluar la duración de la remisión completa en cada grupo de tratamiento.
- Evaluar el tiempo hasta la remisión completa en cada grupo de tratamiento.
- Evaluar la mejora en la independencia transfusional de RBC/plaquetas en cada grupo de tratamiento.
- Evaluar el perfil de seguridad de MBG453 administrado en combinación con HMA.
- Caracterizar la farmacocinética de MBG453 administrado en combinación con HMA.
- Evaluar la inmunogenicidad de MBG453 administrado en combinación con HMA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Las evaluaciones de médula ósea se realizarán en la selección en C4D1, C7D1, C10D1 y C13D1 y las evaluaciones de hematología en D1, D8 y D22 de cada ciclo hasta el fin de tratamiento. Después de C13D1, las evaluaciones de médula ósea se realizarán cada 6 ciclos (C19D1, C25D1, etc.) y las evaluaciones de hematología cada 2 meses. Si está clínicamente indicado, en cualquier momento durante el estudio.
El análisis de la tasa de RC a los 18 meses después del primer paciente aleatorizado. Análisis intermedio de SLP alos 28 meses y el análisis final como máximo 4 años después de que se haya aleatorizado el primer paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. A los 28 meses después del primer paciente aleatorizado o como máximo 4 años después de aleatorización del primer paciente.
2. Basadas en las evaluaciones de médula ósea en C4D1, C7D1, C10D1 y C13D1 y despúes de C13D1, cada 6 ciclos (C19D1, C25D1, etc.) y si clínicamente indicado, en cualquier momento del estudio.
3., 4. y 5. Mismos momentos de evaluación que primeras variables.
6. y 7. Para EA y transfusiones a lo largo del ensayo. Para valores de laboratorio, los signos vitales y el ECG en varios puntos a lo largo de la duración del ensayo (ver protocolo para más detalles)
Refiérase al protocolo para demás momentos de evaluación de esta variable secundaria.

JUSTIFICACION Los síndromes mielodisplásicos (SMD) corresponden a un grupo heterogéneo de enfermedades hematopoyéticas que están asociadas a una función alterada de la médula ósea, hematopoyesis ineficaz, número elevado de blastos en médula ósea y citopenias persistentes en sangre periférica.

La remisión completa con agentes hipometilantes (HMA) en pacientes con SMD de riesgo intermedio, alto y muy alto suele ser infrecuente y transitoria, y el pronóstico sigue siendo malo para estos pacientes. Cuando el tratamiento estándar basado en HMA falla en estos pacientes, las opciones de tratamiento en segunda línea son limitadas.

El anticuerpo monoclonal anti-TIM-3 MBG453 es un nuevo inhibidor de punto de control inmunitario con actividad prometedora en LMA y SMD. El propósito de este estudio es evaluar los efectos clínicos de MBG453 en combinación con fármacos hipometilantes (azacitidina o decitabina) en pacientes adultos con SMD de riesgo intermedio, alto o muy alto según los criterios del IPSS-R. El objetivo del ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo es determinar la eficacia de la adición de MBG453 al tratamiento de referencia actual en las variables principales de eficacia (remisión completa y supervivencia libre de progresión). El diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo minimiza el riesgo de sesgo introducido por las evaluaciones de eficacia, seguridad y los resultados reportados por el paciente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 30/05/2019. FECHA DICTAMEN 13/05/2019. FECHA INICIO PREVISTA 25/06/2019. FECHA INICIO REAL 20/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Trial Monitoring Organization (TMo). TELÉFONO 34 93 3064464. FAX . FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 30/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 18/06/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 30/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 26/06/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO MBG453. DETALLE As long as patients are deriving clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet defined. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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