Estudio de fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dicloruro de radio-223 combinado con exemestano y everolimús en comparación con un placebo combinado con exemestano y everolimús, cuando se administra a sujetos con cáncer de mama metastásico negativo para HER2, positivo para receptores hormonales y con metástasis óseas.

Fecha: 2014-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002114-23.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dicloruro de radio-223 combinado con exemestano y everolimús en comparación con un placebo combinado con exemestano y everolimús, cuando se administra a sujetos con cáncer de mama metastásico negativo para HER2, positivo para receptores hormonales y con metástasis óseas.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dicloruro de radio-223 combinado con exemestano y everolimús en comparación con un placebo combinado con exemestano y everolimús, cuando se administra a sujetos con cáncer de mama metastásico negativo para HER2, positivo para receptores hormonales y con metástasis óseas.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con cáncer de mama negativo para HER2, positivo para los receptores hormonales, con metástasis óseas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA NA.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Dar CI por escrito. Las Ptes deben ser capaces de entender y estar dispuestas a firmar el CI por escrito. Antes de llevar a cabo ningun procedimiento específico del estudio, debe obtenerse un FCI firmado
2. Disponer de documentación de confirmación histológica o citológica del diagnóstico de adenocarcinoma de mama positivo para receptores de estrógenos (ER+) y negativo para HER2. Un laboratorio acreditado o aprobado por el MoH debe determinar presencia o ausencia del receptor 2 para factor de crecimiento epidérmico humano mediante inmunohistoquímica, FISH o CISH
3. Los tumores ( primarios o metastásicos) deben ser ER+, definidos como presencia de >= 10 % de núcleos tumorales positivos en muestra analizada. Son idóneas Ptes positivas para PR+ y ER+/negativas para receptor de progesterona (PR-), no lo son Ptes con enfermedad negativa para los ER /PR+ y ER-/PR
4. Mujeres (>=18 años de edad) con cáncer de mama metastásico no susceptible de tto curativo por cirugía o radioterapia. Las que puedan tener hijos y sus parejas masculinas deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tto y 6 meses tras finalizar tto con dicloruro de radio 223/placebo
5. Documentación estado menopausia: Son idóneas mujeres posmenopáusicas o premenopáusicas que hayan recibido irradiación ovárica o tto simultáneo con un agonista/antagonista de (LH-RH).
- Las mujeres premenopáusicas sometidas a irradiación ovárica o tto simultáneo con un agonista/antagonista de la LH-RH deben tener un resultado en el análisis de estradiol en plasma/suero < 20 pg/ml en selección en los 7 días antes de aleatorización. Y un resultado negativo en prueba de embarazo en el momento de la selección y aceptar usar un método anticonceptivo adecuado según lo recomendación médica.
- El estado posmenopáusico se define por:
- >= 55 años de edad y un año o más de amenorrea,
- < 55 años de edad y un año o más de amenorrea, con un análisis de estradiol en plasma o suero < 20 pg/ml
- ovariectomía bilateral
6.Ser Ptes con enfermedad predominantemente ósea con al menos 2 metástasis óseas identificadas en visita inicial mediante gammagrafía ósea y confirmadas por TC/RM. Se permite la presencia de metástasis en tejidos blandos (piel, subcutáneo, grasa muscular o ganglios linfáticos) y/o metástasis viscerales
7. Enfermedad mensurable o no mensurable (pero evaluable radiológicamente) según RECIST v1.1. Debe evaluarse toda la carga de la enfermedad en las 3 semanas anteriores a visita de aleatorización por TC o RM de tórax, pelvis y abdomen, y de campos adicionales según sea necesario. En 3 semanas anteriores a visita de aleatorización también debe efectuarse a todas las pacientes una gammagrafía ósea con tecnecio-99m
Son aceptables las TC/RM efectuadas como parte de práctica habitual en 3 semanas antes a aleatorización y gammagrafías óseas con Tc99m obtenidas como pauta de atención en 3 semanas anteriores a aleatorización
Si la exploración mediante (TEP) con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) se realiza como parte del estudio de imágenes habitual, puede usarse como adyuvante de la TC/RM conforme a las pautas RECIST 1.1. Si se efectúa la exploración mediante TEP FDG/TC, el componente TC puede usarse para las mediciones de los tumores solo si el centro puede documentar que la TC tiene calidad diagnóstica idéntica a una TC diagnóstica
Las exploraciones por TEP FDG/TC o TEP NaF/TC son aceptables como alternativa a las gammagrafías óseas con tecnecio-99m, si esa es pauta habitual del centro, siempre y cuando se use la misma modalidad de obtención de imágenes óseas durante todo el estudio.
8. Las Ptes deben haber presentado enfermedad recurrente/progresiva tras tto con un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (letrozol o anastrozol) en indicación adyuvante o metastásica.
9. Las Ptes deben haber recibido al menos una línea de hormonoterapia para su enfermedad metastásica
10. Ptes que, según evaluación del investigador y ficha técnica local, sean idóneas para el tto con exemestano y everolimús como tto de segunda línea o posterior, para la enfermedad metastásica. Las Ptes inscritas en el estudio comenzarán el tto con exemestano y everolimús tras aleatorización, ya sea antes o a la vez que la primera inyección de dicloruro de radio-223/placebo.
11. Las Ptes no deben haber experimentado más de 2 SRE antes de incorporarse al estudio, definidos como: EBRT para dolor óseo, fractura ósea patológica (excepto por traumatismos importantes), compresión la médula espinal y/o procedimiento quirúrgico ortopédico. No se permite incorporación de Ptes sin SRE anteriores
12. Las Ptes deben estar en tto con bisfosfonatos o denosumab durante al menos 1 mes antes de iniciar tto del estudio.
13. Lesiones óseas relacionadas. Cáncer de mama asintomático o ligeramente sintomático.
14. Estado funcional de 0 o 1 del ECOG
15. Esperanza de vida >= 6 meses
Véase protocolo para descripción completa de criterios de inclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cáncer de mama positivo para HER2 (IHQ = 3+, FISH o CISH positivos); nivel dudoso o desconocido de HER2.
Nota: No puede incluirse a las pacientes con resultados 3+ por IHQ, independientemente de sus resultados por FISH/CISH, ni a las que obtengan resultados positivos por FISH/CISH (? 2 amplificaciones), independientemente de los resultados de IHQ. No son idóneas las pacientes con resultados 2+ por IHQ si no se dispone de un resultado negativo por FISH/CISH.

2. Pacientes con enfermedad visceral, cuya opción terapéutica preferida sea la quimioterapia

3. Carcinomatosis linfangítica.

4. Pacientes con ascitis que necesite paracentesis en las 2 semanas anteriores a la entrada en el estudio (firma del consentimiento informado) y durante el período de selección.

5. Pacientes con alguno de los siguientes tumores malignos:

- Cáncer de mama inflamatorio

- Cáncer de mama bilateral o antecedentes de 2 tumores de mama diferentes

6. Se excluirá a las pacientes que hayan recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica o aquellas a las que el investigador que las trata considere candidatas adecuadas para la quimioterapia como tratamiento actual para el cáncer de mama metastásico. Es aceptable la quimioterapia administrada en el contexto adyuvante/neoadyuvante, siempre y cuando se haya administrado al menos 1 año antes de la incorporación al estudio.

7. Las pacientes con algún tipo de cáncer tratado anteriormente o simultáneo que sea diferente del cáncer en estudio, ya sea por su localización primaria o por su histología, excepto el carcinoma basocelular tratado o los tumores superficiales de vejiga (Ta y Tis, American Joint Committee on Cancer, 7.a edición). Se permiten pacientes que hayan sobrevivido a un cáncer tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años. Todos los tratamientos antineoplásicos deben haber finalizado al menos 3 años antes de la incorporación al estudio (es decir, de la fecha de la firma del FCI).

8. Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o antecedentes de ellas, o con enfermedad leptomeníngea: las pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una exploración por TC con contraste o una RM de cerebro en los 28 días anteriores a la aleatorización, para excluir las metástasis cerebrales activas. No es necesario obtener imágenes del sistema nervioso central por ningún otro motivo.

9. Compresión sin tratar de la médula espinal inminente o confirmada s según los hallazgos clínicos o la RM. Después del tratamiento de la compresión de la médula espinal, es posible que la paciente resulte idónea si se cumplen todos los demás criterios de idoneidad.

10. Tratamiento anterior con dicloruro de radio-223.

11. Radioterapia externa hemicorporal anterior. Se admiten pacientes que hayan recibido otros tipos de radioterapia externa anterior, siempre que se evalúe la función de la médula ósea y reúnan los requisitos del protocolo en cuanto a la Hb y el recuento absoluto de neutrófilos y plaquetas.

12. Radioterapia sistémica anterior con estroncio-89, samario-153, renio-186 o renio-188.

13. EF según el ECOG ? 2.

14. Transfusiones de sangre o de plaquetas, o uso de eritropoyetina en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

15. Uso de modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos o el factor estimulante de las colonias de granulocitos en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

16. El protocolo no permite el tratamiento con un fármaco en fase de investigación ni ningún tratamiento antineoplásico en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

17. Afecciones crónicas asociadas al crecimiento óseo anómalo no neoplásico (por ejemplo, enfermedad ósea de Paget confirmada).

18. Alguna otra enfermedad o afección médica grave como, por ejemplo, entre otras:

- Alguna infección no controlada
- Insuficiencia cardíaca de clases III o IV según la Asociación Cardíaca de Nueva York (New York Heart Association)

- Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa

- Displasia de médula ósea

19. Asignación anterior a tratamiento en este estudio

20. Mujeres en período de lactancia

21. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes del dicloruro de radio-223, del exemestano o del everolimús, o a otros derivados de la rapamicina

22. No son idóneas las pacientes que recibieron tratamiento anterior o que ya estén recibiendo tratamiento con everolimús antes de incorporarse al estudio

23. Diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula.

VARIABLES PRINCIPALES La supervivencia sin acontecimientos sintomáticos en los huesos (SSE-FS).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. La supervivencia global
2. El tiempo transcurrido hasta la progresión del dolor
3. El tiempo transcurrido hasta el uso de quimioterapia citotóxica
4. El tiempo transcurrido hasta el uso de opiáceos para el dolor neoplásico
5. La supervivencia sin progresión radiológica (SSPr)
6. La seguridad, a corto y a largo plazo, incluidos nuevos procesos malignos y la reserva hematopoyética para la tolerabilidad de la quimioterapia posterior.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad del dicloruro de radio?223 en combinación con exemestano y everolimús en pacientes con cáncer de mama negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), positivo para los receptores hormonales, con metástasis óseas.

OBJETIVO SECUNDARIO N/A.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición de uno de los siguientes:

(1) Un SSE durante el estudio, que se define como:
a. el uso de EBRT para aliviar los síntomas en los huesos
b. la aparición de nuevas fracturas óseas patológicas sintomáticas (vertebrales o no)
c. la aparición de compresión de la médula espinal
d. una intervención quirúrgica ortopédica relacionada con
el tumor

(2) Muerte por cualquier causa.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Tiempo (dias) transcurrido desde aleatorización hasta el muerte por cualquier causa
2. El tiempo transcurrido desde aleatorización hasta fecha que la paciente experimenta progresión del dolor segun WPS
3. El tiempo (dias) transcurridos desde fecha de aleatorización hasta fecha de primer quimioterapia citotóxica
4. El tiempo transcurrido desde fecha de aleatorización hasta fecha uso de opiáceos
5. El tiempo (dias) transcurridos desde fecha de aleatorización hasta fecha de confirmación de la progresión radiológica en tejidos blandos , vísceras o hueso, o muerte ( si muerte ocurre antes de progresión )
6. A revisar a lo largo del estudio.

JUSTIFICACION NA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 311.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 03/12/2014. FECHA DICTAMEN 17/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 10/03/2015. FECHA INICIO REAL 07/10/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR CTP Team/Ref:"EU CTR"/ Bayer Pharma AG 13342 Berlin. PERSONA DE CONTACTO Bayer Clinical Trials Contact. TELÉFONO 0034 . 900102372. FAX . FINANCIADOR Bayer HealthCare AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Centro Integral Oncológico Clara Campal.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Finalizado.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 8: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 9: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI. LOCALIDAD CENTRO LUGO. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 11: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 14: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 15: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 16: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo.

CENTRO 17: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: EVEROLIMUS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Afinitor. NOMBRE CIENTÍFICO Everolimus. DETALLE Treatment with everolimus will continue until disease progression or unacceptable toxicity occurs or until the subject enters the active follow-up without clinic visits, as she can no longer travel to the clinical site, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS EVEROLIMUS. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: EXEMESTANE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Exemestan cell pharm®. NOMBRE CIENTÍFICO exemestane. DETALLE Treatment with exemestane will continue until disease progression or unacceptable toxicity occurs or until the subject enters the active follow-up without clinic visits, as she can no longer travel to the clinical site, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS EXEMESTANE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Radium-223

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xofigo. NOMBRE CIENTÍFICO Radium-223 dichloride. CÓDIGO BAY88-8223. DETALLE Every 4 weeks for 6 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS Radium-223. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.