Estudio de fase Ib/II para evaluar la seguridad y la actividad clínica de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) con o sin talazoparib o enzalutamida en participantes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados.

Fecha: 2019-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001358-24.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase Ib/II para evaluar la seguridad y la actividad clínica de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) con o sin talazoparib o enzalutamida en participantes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase Ib/II para evaluar la seguridad y la actividad clínica de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) con o sin talazoparib o enzalutamida en participantes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA localmente recurrente o carcinoma metastásico de células escamosas de la cabeza y cuello;
cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin características de células pequeñas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA localmente recurrente (no apto para intención curativa) o carcinoma metastásico de células escamosas de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe;
cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin características de células pequeñas.

CRITERIOS INCLUSIÓN CECC y CPRCm
- >/= 18 años de edad y dar consentimiento
- Deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan el tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio tal como se especifica en el protocolo
- El uso de anticonceptivos debe cumplir los requisitos definidos en el protocolo y debe estar en consonancia con la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos
- COG de 0 o 1
- Según el protocolo, los participantes deben tener una función adecuada de la médula ósea sin factor de crecimiento hematopoyético ni soporte de transfusiones en los 14 días anteriores al D1C1, incluido este
- Según el protocolo, los participantes deben tener una función hepática adecuada el D1C1
- Según el protocolo, los participantes deben tener una función renal adecuada el D1C1
- Todos los participantes deben proporcionar tejido tumoral como se describe en el protocolo
Combinación A- CECC
- Diagnóstico histológico de carcinoma de células escamosas de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe localmente recurrente (no susceptible de intención curativa) o metastásico y:
- Ausencia de tratamiento sistémico previo para enfermedad irresecable metastásica o localmente recurrente
Excepción: Si se administró tratamiento previo con quimioterapia sistémica como parte del tratamiento con quimiorradioterapia, el intervalo libre de enfermedad después de la última administración del tratamiento con quimioterapia sistémica debe ser de al menos 6 meses
- Enfermedad medible según RECIST v1.1 con al menos 1 lesión medible
Combinación B y C- CPRCm
- CPRCm sin características de células pequeñas que cumplan los siguientes criterios:
- Castración según lo definido por lo siguiente:
- Testosterona sérica ¿ 1,73 nmol/l (50 ng/dl) en el momento de la inscripción (antes del tratamiento con el fármaco del estudio el D1C1)
- Orquiectomía bilateral o tratamiento de privación androgénica en curso con un agonista/antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (castración quirúrgica o médica)
- Enfermedad progresiva en el momento de la inscripción (antes del tratamiento con el fármaco del estudio el D1C1) definida como uno o varios de los 3 criterios siguientes:
- Un mínimo de 3 valores consecutivos de PSA con un intervalo de al menos 1 semana entre determinaciones.
- El valor de PSA en la selección debe ser ¿ 2 ¿g/l (2 ng/ml) si es apto únicamente por progresión de PSA
- Progresión radiográfica de la enfermedad del tejido blando según los criterios RECIST v1.1 para tejido blando
- Progresión radiográfica de la enfermedad ósea definida por el Grupo de trabajo 3 del cáncer de próstata (Prostate Cancer Working Group 3, PCWG3) con 2 o más lesiones metastásicas nuevas en gammagrafía ósea (confirmar resultados ambiguos mediante otras modalidades de diagnóstico por imagen)
Combinación B solamente (CPRCm)
- Progresó en al menos 1 línea de tratamiento antiandrogénico de segunda generación (p. ej., enzalutamida y/o acetato de abiraterona/prednisona) para el tratamiento del CPRCm
- Haber recibido al menos 1, pero no más de 1, régimen de quimioterapia basado en taxanos previo para el CPRCm o haber sido considerado inadecuado, haber sido rechazado o no haber tenido acceso a estos tratamientos
- Los participantes pueden haber recibido radio 223, que no cuenta como una línea de quimioterapia previa
- Enfermedad medible según RECIST v1.1 con al menos 1 lesión medible
Solo en la fase II:
- Se requiere que se evalúe su enfermedad para un defecto genómico en uno o más genes DDR predefinidos basados en pruebas de tejido tumoral de novo o de archivo utilizando la prueba de Foundation One®
Combinación C solamente (CPRCm)
- Se permiten los participantes con enfermedad no medible (incluida la enfermedad que afecta únicamente al hueso) según los criterios RECIST v1.1
- Los participantes deben haber progresado en 1 línea de tratamiento antiandrogénico con acetato de abiraterona/prednisona para el tratamiento del CPRCm
- Los participantes no deben haber recibido quimioterapia previa para el tratamiento del CPRCm
- Se permite el tratamiento previo con radio 223 y no cuenta como régimen de quimioterapia anterior.

CRITERIOS EXCLUSIÓN CECC y CPRCm:-Hipersensibilidad grave previa conocida a productos en investigación(IMPs) o a cualquier componente de sus formulaciones,incluidas reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos (Ac) monoclonales(CTCAE NCI v4.03,grado(G)¿3).-Antecedentes conocidos de:colitis mediada por el SI,EII,neumonitis o fibrosis pulmonar.-Enfermedad autoinmune activa o previa que podría deteriorarse al recibir un agente inmunoestimulador.-Participantes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad hipo/hipertiroidea que no requieran tratamiento (tto) inmunosupresor son aptos.-Trasplante previo de órganos.-Prohibida vacunación en las 4 semanas anteriores al D1C1 y durante el ensayo,excepto para administración de vacunas inactivadas.-Lesiones cerebrales sintomáticas conocidas que requieran corticoesteroides.Excepto:participantes con lesiones cerebrales diagnosticadas previamente son aptos si cumplen con todo lo siguiente:tienen lesiones cerebrales pequeñas de diagnóstico reciente que no requieren tto;han completado su tto y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del D1C1;han interrumpido el tto con corticoesteroides para estas lesiones durante al menos 4semanas antes del D1C1 y son neurológicamente estables;antecedentes conocidos de análisis (+) para VIH o SIDA conocido.-Antígeno de superficie del VHB(+) o ARN del VHC(+) si las pruebas de detección de Ac anti-VHC son(+).-Infección activa que requiera tto sistémico en los 14 días anteriores al D1C1.-Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas.-Enfermedad CV clínicamente significativa(activa),incluidas las siguientes:fracción de eyección ventricular izquierda documentada<45%;accidente cerebrovascular/ictus,infarto de miocardio(<6meses antes del D1C1);angina inestable;ICC;arritmia cardiaca grave que requiera medicación;diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 2años anteriores al D1C1, excepto en el caso de carcinoma de piel de células basales o escamosas, carcinoma in situ de mama,vejiga o cuello uterino tratados adecuadamente;Inmunoterapia previa con agentes IL-2 o anti-PD-1,anti-PD-L1,anti-PD-L2 o Ac anti-CTLA-4.Se permite el tto previo con Sipuleucel-T para participantes con CPRCm;uso actual de medicación inmunosupresora en el momento del D1C1,EXCEPTO para siguientes corticoesteroides permitidos:-corticoesteroides intranasales, inhalados,tópicos,colirios o inyección de corticoesteroides locales;corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas¿10mg/día de prednisona;corticoesteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad.-Dosis de bisfosfonato o denosumab que no se estabilicen durante al menos 2semanas antes del D1C1 para los participantes que recibieron estos tto.-Radioterapia previa los 14días anteriores al D1C1.Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas,siempre que se haya completado>14 días antes del D1C1 y no se espere ninguna toxicidad clínicamente significativa.-Cirugía mayor en las 4semanas anteriores a D1C1.-Participación en otros estudios con IMPs en las 2semanas anteriores a D1C1.-toxicidad persistente relacionada con el tto previo (G>1 CTCAE del NCI v4.03);sin embargo, se aceptan alopecia y neuropatía sensorial G¿2 u otros AA de G¿2 que no constituyan un riesgo de seguridad,según el criterio del investigador.-Empleados del centro del investigador o empleados de Pfizer implicados directamente en la realización del estudio y sus familiares,miembros del personal del centro supervisados de alguna otra forma por el investigador.Combinación A:-Se excluirá a participantes si tienen antecedentes de cáncer de próstata(CP),excepto:CP de bajo grado en vigilancia sin planes de intervención terapéutica,siempre que se cumplan los siguientes criterios:estadio T2N0M0 o inferior,se permite el PSA por debajo del límite inferior de la normalidad según laboratorio local,también se permite el CP que haya sido tratado adecuadamente con prostatectomía o radioterapia y que actualmente no presente evidencia de enfermedad o síntomas. ombinación B:Tto previo con un inhibidor de PARP,uso actual(en 7días anteriores al D1C1) o previsto de medicamentos:incluidos inhibidores potentes de P-gp,inductores potentes de la P-gp,inhibidores potentes de la proteína de resistencia al cáncer de mama,Afecciones que puedan afectar a la ingesta o absorción de talazoparib de la siguiente manera: incapacidad para tragar cáps o comp.;síndrome de malabsorción conocido;o diarrea inicial¿G1.Combinación C:Tto previo con antagonista del receptor androgénico distinto de abiraterona/prednisona,Uso actual(en 7días anteriores a C1D1) o previsto de medicamentos(inductores potentes/moderados de CYP3A4,inductores potentes de CYP2C8 e inhibidores de CYP2C8, y sustratos de CYP3A4,CYP2C9 y CYP2C19),afecciones que pueden afectar a la ingesta o absorción de enzalutamida de la siguiente manera:incapacidad para tragar cáps o comp;síndrome de malabsorción conocido;o diarrea inicial¿G1.

VARIABLES PRINCIPALES Fase Ib:
- TLD durante el periodo de evaluación de la TLD (ciclo 1)

Fase II:
- Combinación A: Respuesta objetiva (RO) confirmada, según determinación del investigador mediante los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 9).

- Combinación B: RO de tejido blando confirmada según determinación del investigador mediante los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 9) sin signos de progresión de la enfermedad ósea confirmada en la repetición de la gammagrafía ósea al menos 6 semanas más tarde según los criterios PCWG3 (Apéndice 10).

- Combinación C: Reducción de la respuesta del antígeno prostático específico (PSA) confirmada ¿50 % respecto al inicio mediante una segunda evaluación consecutiva al menos 3 semanas más tarde.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. a) Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por tipo, intensidad (según la clasificación de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] v4.03), momento de aparición, gravedad y relación con el tratamiento del estudio.
b) Anomalías analíticas caracterizadas por tipo, intensidad (según la clasificación CTCAE del NCI v.4.03) y momento de aparición.
2. a) Criterios de valoración de tiempo hasta el acontecimiento según lo determinado por el investigador, utilizando los criterios RECIST v1.1 (combinación A) y en los participantes con CPRCm (combinaciones B y C), los criterios RECIST v1.1 (enfermedad de tejidos blandos) y PCWG3 (enfermedad ósea), incluido el tiempo hasta la respuesta del tumor (THR), la duración de la respuesta (DR), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG).
b)Combinación B: Reducción de la respuesta del PSA confirmada ¿50 % respecto al inicio mediante una segunda evaluación consecutiva al menos 3 semanas más tarde.
c) Combinación C: RO de tejido blando confirmada según determinación del investigador mediante los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 9) sin signos de progresión de la enfermedad ósea confirmada en la repetición de la gammagrafía ósea al menos 6 semanas más tarde según los criterios PCWG3
(Apéndice 10).
d) Combinación C: Conversión del recuento de células tumorales circulantes (CTC) (descenso en el recuento de CTC desde ¿5 CTC por 7,5 ml de sangre al inicio hasta <5 CTC por 7,5 ml de sangre en cualquier evaluación sobre el tratamiento) y CTC0 (CTC0 se define como un recuento de CTC de ¿1 CTC por 7,5 ml de sangre al inicio del tratamiento y 0 CTC por 7,5 ml de sangre en cualquier evaluación sobre el tratamiento).
e) Combinaciones B y C: Tiempo hasta la progresión del PSA (THPPSA) definido de acuerdo con las directrices de consenso de los criterios del grupo de trabajo 3 de ensayos clínicos sobre el cáncer de próstata (PCWG3).
3. Los parámetros FC, incluidas las concentraciones valle (Cvalle) de avelumab, bempegaldesleucina (NKTR-214), talazoparib y enzalutamida, y Ndesmetil- enzalutamida y las concentraciones máximas (Cmáx.) de avelumab y bempegaldesleucina (NKTR-214).
4. Anticuerpo antifármaco (AAF) y anticuerpos neutralizantes (AcN) frente a avelumab, bempegaldesleucina (NKTR-214) e IL-2 cuando se administran conjuntamente y con talazoparib o enzalutamida.
5. Nivel de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial.
6. Combinación A: Nivel de expresión de PDL1 en el tejido tumoral durante el tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1b:
- Evaluar la tasa de toxicidad limitante de dosis (TLD) de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) (combinación A) y talazoparib (combinación B) o enzalutamida (combinación C) para determinar la dosis recomendada para la fase II (DRF2) para las combinaciones.

Fase II:
- Combinación A: Evaluar la TRO de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) en los participantes con CECC localmente recurrente o metastásico.

- Combinación B: Evaluar la TRO de tejidos blandos de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) y talazoparib en los participantes con CPRCm positivo para la deficiencia de DDR.

- Combinación C: Evaluar la tasa de respuesta de PSA de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) y enzalutamida en los participantes con CPRCm tras la progresión con abiraterona.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad generales de las combinaciones (A, B y C).
2. Evaluar otras medidas de la actividad antitumoral.
3. Caracterizar la FC de avelumab, bempegaldesleucina (NKTR-214) y talazoparib o enzalutamida cuando se administran en combinación.
4. Evaluar la inmunogenia de avelumab y bempegaldesleucina cuando se administran conjuntamente y con talazoparib o enzalutamida.
5. Evaluar la correlación de la actividad antitumoral con el nivel de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial.
6. Combinación A: Evaluar la correlación de la actividad antitumoral con el nivel de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral durante el tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Momentos de evaluación incluidos en cada sección arriba.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Momentos de evaluación incluidos en cada sección arriba.

JUSTIFICACION En este estudio se pretende evaluar la seguridad y la actividad clínica del fármaco avelumab en combinación con otros tratamientos para el cáncer (bempegaldesleucina (NKTR-214), talazoparib o enzalutamida) en pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados.
El objetivo de este estudio es encontrar la mejor dosis para cada combinación de fármacos, y comprobar si la administración de estos fármacos de forma combinada funciona mejor contra el cáncer que administrar cada fármaco por separado.
Se evaluarán tres combinaciones diferentes (A, B, C) en dos fases (1 y 2). Los pacientes aptos serán asignados a uno de los tres tratamientos combinados A, B o C, dependiendo de su tipo de cáncer y participarán en la fase 1 o 2.
La combinación A es para pacientes con un tipo de cáncer en la zona de la cabeza y el cuello que se ha extendido a otras partes del cuerpo (localmente avanzado o metastásico), y recibirán los fármacos avelumab y NKTR-214, ambos por vía intravenosa.
La combinación B es para pacientes con un tipo de cáncer de próstata que se ha extendido a otras partes del cuerpo (localmente avanzado o metastásico), y recibirán los fármacos avelumab y NKTR-214 por vía intravenosa , y talazoparib por vía oral.
Finalmente, la combinación C es también para pacientes con un tipo de cáncer de próstata que se ha extendido a otras partes del cuerpo (localmente avanzado o metastásico), pero estos recibirán avelumab y NKTR-214 por vía intravenosa, y enzalutamida por vía oral.
La duración de este estudio dependerá de la respuesta del paciente a las combinaciones de fármacos, y la existencia o no de efectos secundarios.
El estudio consta de 2 partes: la fase 1 para determinar la mejor dosis para cada combinación y la fase 2 para evaluar la seguridad y la actividad antitumoral de cada combinación.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 127.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/01/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 26/12/2019. FECHA DICTAMEN 03/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2019. FECHA INICIO REAL 29/01/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 28/05/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc. DOMICILIO PROMOTOR 235 East 42nd Street NY 10017 New York. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 800 7181021. FAX . FINANCIADOR Pfizer Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 4: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE JAÉN

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 9: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: bempegaldesleukin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO NKTR-214. DETALLE 0,006 mg/kg every 2 weeks. There is no treatment duration limit. PRINCIPIOS ACTIVOS bempegaldesleukin. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: AVELUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Bavencio. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE 800 mg avelumab intravenous (IV) every 2 weeks. There is no treatment duration limit. PRINCIPIOS ACTIVOS AVELUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC31 - AVELUMAB.

MEDICAMENTO 3: TALAZOPARIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Talzenna. NOMBRE CIENTÍFICO Talazoparib. CÓDIGO PF-06944076 1 mg. DETALLE Once a daily. There is no treatment duration limit. PRINCIPIOS ACTIVOS TALAZOPARIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XX60 - TALAZOPARIB.

MEDICAMENTO 4: ENZALUTAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xtandi. NOMBRE CIENTÍFICO ENZALUTAMIDE. CÓDIGO PF-04998299. DETALLE Once a daily. There is no treatment duration limit. PRINCIPIOS ACTIVOS ENZALUTAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No. ATC L02BB04 - ENZALUTAMIDA.

MEDICAMENTO 5: TALAZOPARIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Talzenna. NOMBRE CIENTÍFICO Talazoparib. CÓDIGO PF-06944076 0,25 mg. DETALLE Once a daily. There is no treatment duration limit. PRINCIPIOS ACTIVOS TALAZOPARIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XX60 - TALAZOPARIB.

Fuente de datos: REEC.