Estudio de Fase Ib/II para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de PM01183 en combinación con olaparib en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Fecha: 2015-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001141-80.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de Fase Ib/II para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de PM01183 en combinación con olaparib en pacientes con tumores sólidos avanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de Fase Ib/II para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de PM01183 en combinación con olaparib en pacientes con tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores sólidos avanzados o metastásicos
Cualquier tipo de tumores con determinado perfil molecular que les haga sensibles a un inhibidor PARP.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos avanzados o metastásicos (Fase I)
Pacientes con tumores potenciales con posible sensibilidad a los inhibidores de PARP en función de su histología o pacientes con ciertas características moleculares (Fase II).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de 18 o más años de edad, sin límite superior de edad.
2. Obtención del consentimiento informado por escrito antes que cualquiera de los procedimientos o evaluaciones del estudio.
3. Diagnóstico de cáncer confirmado histológicamente:
a. Fase I: pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos sin alternativas terapéuticas estándar establecidas.
b. Fase II: pacientes con cáncer de ovario resistente al platino (epitelio no mucinoso), cáncer de mama triple negativo y cancer endometrial (cualquier grado).
4. En los pacientes incluidos en la parte de Fase II del estudio, se requiere evidencia de enfermedad medible según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versión 1.1.
a. Como mínimo una lesión, no radiada previamente, que pueda medirse con exactitud en el momento basal como mayor o igual a 10 mm en su eje mayor (excepto los ganglios linfáticos, cuyo eje menor debe ser mayor o igual a 15 mm) mediante tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM) y susceptible de mediciones repetidas con exactitud,
O BIEN
b. Como mínimo una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión (TAC/RM/radiografía simple) en el momento basal y en las visitas de seguimiento.
5. Los pacientes incluidos en la parte de Fase II del estudio deben haber recibido como mínimo una línea de tratamiento estándar por enfermedad localmente avanzada o metastásica y haber mostrado posteriormente progresión de la enfermedad.
6. Puntuación del ECOG < 2.
7. Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses.
8. Funciones orgánica y de médula ósea normales en su evaluación dentro de los 28 días previos a la administración del tratamiento del estudio, midiendo:
a. Hemoglobina
b. Recuento absoluto de neutrófilos
Ausencia de características sugerentes de síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) en el frotis de sangre periférica
c. Recuento de leucocitos
d. Recuento de plaquetas
e. Bilirrubina total
f. AST (SGOT)/ALT (SGPT)
g. Albumina
h . Creatinina sérica
i. Aclaramiento de creatinina
9.Los pacientes deberán firmar un documento de consentimiento informado antes de su entrada en el estudio, en el que se especifique que el tratamiento del ensayo clínico supone su consentimiento para el análisis de muestras biológicas de tumor y sangre.
10. Conformidad en y capacidad de cumplir con el protocolo a lo largo del estudio, lo que incluye recibir el tratamiento y someterse a las visitas y exámenes programados, así como al seguimiento.
11 Evidencia de no embarazo. Las mujeres potencialmente fértiles sólo se pueden incluir tras confirmación de existencia de periodo menstrual y test negativo de embarazo en sangre o orina en los 28 días previos al inicio de tratamiento en el estudio , confirmado previa all tratamiento el dia 1. Se requiere el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participación en la planificación y/o desarrollo del estudio.
2. Reclutamiento o aleatorización anteriores en el presente estudio.
3. Participación simultánea en cualquier otro estudio con un medicamento en investigación, o participación en otro estudio menos de 28 días antes del comienzo del tratamiento del presente estudio.
4. Para los pacientes incluidos en fase I del estudio, tratamiento previo con Olaparib o PM01183. Para los pacientes incluidos en la fase II del estudio, cualquier tratamiento previo con inhibidores PARP, incluido el Olaparib, o PM01183.
5. Recepción de cualquier quimioterapia sistémica o radioterapia (excepto por razones paliativas) en el plazo de 2 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio (o un periodo mayor, dependiendo de las características de los agentes empleados). El paciente podrá recibir una dosis estable de bisfosfonatos por metástasis óseas, tanto antes como durante el estudio, a condición de que este producto se hubiera comenzado como mínimo 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
6. Olaparib y PM01183 se metabolizan principalmente por CYP3A4. Por tanto, la administración concomitante de conocidos inhibidores potentes de CYP3A4, como ketokonazol, itraconazol, telitromicina y claritromicina estan prohibidos. Administración concomitante de conocidos inductores potentes de CYP3A4.
7. Acontecimientos adversos persistentes (>=grado 2 de los CTCAE), con la excepción de alopecia, producidos por el tratamiento antineoplásico previo.
8. ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más momentos en un período de 24 horas, o historia familiar de síndrome de QT largo.
9. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
10. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se precisa un estudio computerizado para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente podrá recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre que haya comenzado con ese medicamento como mínimo 28 días antes del tratamiento del estudio.
11. Cirugía mayor en el plazo de los 14 días previos al comienzo con el tratamiento del estudio; el paciente deberá haberse recuperado también de los efectos de toda cirugía mayor.
12. Pacientes considerados como de alto riesgo médico por un proceso médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Entre otros ejemplos pueden señalarse los siguientes: arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los 3 meses últimos), compresión medular inestable (no tratada e inestable en los como mínimo 28 días antes de la entrada en el estudio), síndrome de vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en el TAC de alta resolución o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba la obtención del consentimiento informado.
13. Pacientes incapaces de deglutir la medicación oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que pudieran interferir con la absorción de la medicación del estudio.
14. Mujeres en período de lactancia natural.
15. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en tratamiento con antivirales.
16. Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la enfermedad a través de la sangre u otros fluidos orgánicos.
17. Pacientes con cualquier contraindicación o sospecha de alergia a los productos (o sus excipientes) en investigación en el estudio.
18. Pacientes con crisis convulsivas no controladas.
19. Pacientes a incluir en la parte de Fase II del estudio: pacientes con un segundo cáncer primario, excepto el cáncer cutáneo de tipo no melanoma tratado adecuadamente, el cáncer in situ de cuello uterino tratado curativamente, u otros tumores sólidos tratados curativamente y sin evidencia de enfermedad desde hace 5 años o más.

VARIABLES PRINCIPALES Fase Ib: seguridad (TLD, DMT y DRF2).
Fase II: tasa global de respuesta (TGR).

VARIABLES SECUNDARIAS CRITERIOS SECUNDARIOS DE VALORACIÓN

- Supervivencia libre de progresión (SLP).
- Supervivencia global (SG).
- Caracterizar la farmacocinética de esta combinación y detectar las principales interacciones farmacocinéticas entre sus componentes
- Caracterizar los perfiles farmacodinámicos.
- Perfil de seguridad.
- Investigación translacional adicional.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase Ib: Establecer la seguridad [toxicidad limitante de la dosis (TLD), dosis máxima tolerada (DMT) y dosis recomendada para la Fase II (DRF2)] de olaparib administrado por vía oral en combinación con PM01183 en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos carentes de alternativas terapéuticas estándar establecidas.
Fase II: Evaluar la eficacia, en términos de tasa de respuesta del tumor, según los criterios RECIST v1.1, de PM01183 en combinación con olaparib en determinadas poblaciones de pacientes.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase Ib:Explorar la farmacocinética de PM01183 y olaparib en su administración en combinación.Determinar efectos del tratamiento del estudio sobre nivel de actividad de la PARP y sobre daño en el ADN:Células mononucleares de sangre periférica(CMSP),Células tumorales circulantes (CTC) y Muestras de biopsia tumoral.Evaluación preliminar, mediante criterios RECIST, la actividad antitumoral (tasa global de respuesta) de la combinación en la población tratada
Fase II:Supervivencia libre de progresión.Supervivencia global.Perfil de toxicidad de la combinación en los pacientes participantes en el estudio. Explorar la posible relación entre la expresión de ciertos biomarcadores y la eficacia de esta estrategia terapéutica.
Estudio translacional:Evaluación farmacodinámica del potencial aumento de la actividad sobre el daño en el ADN con la combinación PM01183+olaparib(roturas de doble cadena).Demostración de la capacidad predictiva y del impacto pronóstico de ciertos biomarcadores en estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase I: 6-9 meses
Fase II: 37 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Fase I: 6-9 meses
Fase II: 37 meses.

JUSTIFICACION Olaparib ha mostrado su actividad en el tratamiento del cáncer de mama y de ovario con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, con buena tolerancia. PM01183 es un compuesto novedoso antitumoral que ha sido seleccionado para su desarrollo clínico debido a la actividad antitumoral demostrada en laboratorio, así como por su perfil de toxicidad adecuado en animales y humanos.
Como es un fármaco experimental, no está disponible su comercialización. Su eficacia antitumoral y niveles de seguridad están siendo estudiados en este ensayo y en otros como parte del programa de desarrollo de este fármaco.
Ambos fármacos se han evaluado en combinación en estudios de laboratorio, demostrando que su actividad se potencia. Por este motivo, se ha propuesto el presente estudio para estudiar varias dosis de la combinación de ambos fármacos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/12/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/07/2015. FECHA DICTAMEN 10/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/06/2015. FECHA INICIO REAL 02/11/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Andrés Poveda. DOMICILIO PROMOTOR Fundación Instituto Valenciano de Oncología (FIVO), Calle Profesor Baguena, 19 46009 Valencia. PERSONA DE CONTACTO Andrés Poveda - Andrés Poveda. TELÉFONO 0034 961104647. FAX . FINANCIADOR Pharma Mar , Astra Zeneca. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Department. FECHA ACTIVACIÓN 30/03/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 26/06/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 26/06/2017.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 26/06/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 6. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 26/06/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Department. FECHA ACTIVACIÓN 15/03/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Olaparib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Lynparza. NOMBRE CIENTÍFICO Olaparib. CÓDIGO AZD2281. DETALLE Not applicable, dose escalating clinical trial. PRINCIPIOS ACTIVOS Olaparib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: lurbinectedin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lurbinectedin. CÓDIGO PM01183. DETALLE Not applicable, dose escalating clinical trial. PRINCIPIOS ACTIVOS lurbinectedin. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.