ESTUDIO DE FASE Ib/II, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO Y CONTROLADO CON PLACEBO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, TOLERABILIDAD, FARMACOCINÉTICA Y EFICACIA DE VENETOCLAX EN COMBINACIÓN CON TRASTUZUMAB EMTANSINA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO O ETASTÁSICO CON HER2+ TRATADO PREVIAMENTE.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-004200-35.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO DE FASE Ib/II, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO Y CONTROLADO CON PLACEBO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, TOLERABILIDAD, FARMACOCINÉTICA Y EFICACIA DE VENETOCLAX EN COMBINACIÓN CON TRASTUZUMAB EMTANSINA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO O ETASTÁSICO CON HER2+ TRATADO PREVIAMENTE.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE Ib/II, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO Y CONTROLADO CON PLACEBO PARA EVALUAR LA SEGURIDAD, TOLERABILIDAD, FARMACOCINÉTICA Y EFICACIA DE VENETOCLAX EN COMBINACIÓN CON TRASTUZUMAB EMTANSINA EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO O ETASTÁSICO CON HER2+ TRATADO PREVIAMENTE.

INDICACIÓN PÚBLICA El cáncer de mama es un cáncer que se desarrolla en los tejidos mamarios y continúa creciendo localmente o diseminándose a otras partes del cuerpo (metastásico).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Edad >=18 años
- Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, en opinión del investigador.
- CMM o CMLA invasivo, confirmado histológica o citológicamente, incurable, irresecable y tratado previamente con una terapia multimodal.
- Tratamiento previo para cancer de mama en el contexto adyuvante, localmente avanzado o metastásico irresecable, que debe incluir un taxano, trastuzumab (solo o en combinación con otro agente) y pertuzumab.
- Enfermedad mensurable evaluable conforme a los criterios RECIST, versión 1.1
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
- Disposición a proporcionar una muestra de biopsia tumoral en el momento de la selección
- Confirmación histológica o citológica local de la expresión de RE, receptores de progesterona o ambos, definida mediante IHQ conforme a los criterios de la American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
- Porcentaje de positividad de RE, receptores de progesterona o ambos, si procede
- Disposición a donar muestras de sangre en el momento de la selección, durante el
estudio y en el momento de la progresión para investigación exploratoria de biomarcadores
- Cáncer de mama con HER2+, definido por una puntuación IHQ de 3+ o por amplificación génica mediante HIS, definido como un cociente >= 2,0 entre el número de copias del gen HER2 y el número de copias del cromosoma 17
- Función hematológica y de órganos efectores adecuada
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % en el ecocardiograma o la ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) de selección
- Resultado negativo en la prueba del VIH en el período de selección. Resultado negativo en el análisis de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) en el período de selección
- Resultado negativo en el análisis de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en el período de selección o resultado positivo de anticuerpos anti-VHC seguido de un resultado negativo en un análisis de ARN del VHC en el período de selección
- Mujeres con capacidad de procrear: compromiso de practicar abstinencia sexual (ausencia de relaciones heterosexuales) o de utilizar métodos anticonceptivos con un índice de fallos < 1 % anual durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 30 días después de la última dosis de venetoclax o 7 meses después de la última dosis de trastuzumab emtansina, lo que suceda más tarde.
 - Para hombres: compromiso de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y compromiso de abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 7 meses después de la última dosis de trastuzumab emtansina
Criterios de inclusión solo para la fase de escalado de dosis
  - Se requiere una exposición previa a trastuzumab emtansina en cualquier entorno (cáncer de mama avanzado / metastásico o temprano)
Criterios de inclusión solo para la fase de expansión
 - Cohorte tratada previamente con trastuzumab-emtansina:
o Progresión de la enfermedad durante o después de trastuzumab emtansina en el entorno avanzado / metastásico o recurrencia de la enfermedad en el entorno neoadyuvante / adyuvante
o Al menos el 50% de los pacientes en la cohorte de expansión (p. ej., 10 de 20) deben tener un tumor con Bcl-2 alto
  - Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) cohorte experimentada:
oProgresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con trastuzumab emtansina en el contexto avanzado/metastásico o recidiva de la enfermedad en el contexto neoadyuvante/adyuvante.
o Al menos el 50 % de los pacientes de la cohorte de ampliación (p. ej., 10 de 20) deben tener un tumor con una expresión alta de Bcl-2.
- Cohorte tratada previamente con trastuzumab-deruxtecán (DS-8201a):
o Progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con trastuzumab deruxtecán en el contexto avanzado/metastásico.
o Se permite el tratamiento previo con trastuzumab emtansina en cualquier contexto.
o Al menos el 50 % de los pacientes de la cohorte de ampliación (p. ej., 10 de 20). deben tener un tumor con una expresión alta de Bcl-2 (según la definición anterior.
Criterios de inclusión para la etapa de fase II aleatorizada
  - Expresión de Bcl-2 mediante IHQ determinada en tejido de obtención reciente o en el tejido de archivo más reciente (véanse los criterios correspondientes a todas las fases del estudio) en un laboratorio central con el análisis IHQ de Bcl-2 de Ventana antes de la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Recepción de cualquier fármaco o producto biológico antineoplásico o tratamiento
experimental 21 días antes del día 1 del ciclo 1, excepto hormonoterapia, que podrá
administrarse hasta 7 días antes del día 1 del ciclo 1
- Radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
- Antecedentes de exposición a las siguientes dosis acumuladas de antraciclinas:
- Doxorrubicina > 500 mg/m2.
- Doxorrubicina liposómica > 500 mg/m2.
- Epirrubicina > 720 mg/m2.
- Mitoxantrona > 120 mg/m2.
- Idarrubicina > 90 mg/m2.
Si se ha utilizado otra antraciclina, o más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe ser superior al equivalente a 500 mg/m2 de doxorrubicina.
- Antecedentes de otro tumor maligno en los 5 años previos
- Disfunción cardiopulmonar
- Enfermedad sistémica, no controlada, grave y activa
- Intervención de cirugía mayor o lesión traumática importante en los 28 días previos a la aleatorización o necesidad prevista de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
- Infección activa conocida por bacterias, virus, hongos, micobacterias, parásitos u otros microorganismos (excepto micosis de los lechos ungueales) en el momento de inclusión en el estudio o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos IV u hospitalización (con respecto a la finalización del ciclo de antibióticos) en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
- Antecedentes clínicamente significativos de hepatopatía, como cirrosis, alcoholismo activo, trastornos hepáticos autoinmunitarios, colangitis esclerosante o infección activa por el VHB o VHC.
- Anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia inmunitaria no controladas.
- Infección conocida por el VIH o por el HTLV-1
Compresión medular no tratada definitivamente con cirugía o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente sin signos de estabilización clínica de la enfermedad durante más de 2 semanas antes de la aleatorización
- Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC).
- Enfermedad leptomeníngea
- Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados con necesidad de
procedimientos de drenaje repetidos.
- Hipercalcemia no controlada o hipercalcemia sintomática que requiera la administración continua de bisfosfonatos
- Neuropatía periférica de grado >= 3 activa
Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados, excipientes de cualquier fármaco formulado en polisorbato 80 o 20 o proteínas de fusión.
- Alotrasplante de células progenitoras o trasplante de órgano sólido previo.
- Embarazo, lactancia o intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 30 días siguientes a la última dosis de venetoclax o en los 7 meses siguientes a la última dosis de trastuzumab emtansina después de la última dosis del tratamiento del estudio, lo que ocurra más tarde
- Consumo de pomelo, productos con pomelo, naranjas amargas o carambola en los 3 días previos a la primera dosis prevista del fármaco del estudio y hasta la última dosis del fármaco del estudio.
- Administración de una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las cuatro semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de necesitar una vacuna de este tipo durante el transcurso del estudio.
- Toxicomanía o alcoholismo en los 12 meses previos a la selección, según el criterio del investigador.
- Síndrome de malabsorción o cualquier proceso que interfiera en la absorción intestinal.
- Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) que requiera medicación específica en los 12 meses previos a la aleatorización, o inflamación intestinal activa y no controlada (por ejemplo, diverticulitis) en el momento de la aleatorización.
- Incapacidad o falta de disposición a tragar un número elevado de comprimidos.
- Hipersensibilidad conocida a venetoclax, a trastuzumab emtansina o a cualquiera de sus excipientes.
- Cualquier enfermedad grave o anomalía de los valores analíticos que, a criterio del investigador, impida la participación segura del paciente y la realización del estudio.
- Otros trastornos médicos o psiquiátricos que, en opinión del investigador, puedan
interferir en la participación del paciente en el estudio.
- Transfusiones de sangre, si se han realizado en las dos semanas previas a la selección.

VARIABLES PRINCIPALES Fase de escalado de dosis
1. Incidencia y gravedad de los eventos adversos, incluidas TLD, con gravedad determinada
de acuerdo con los criterios comunes de terminología del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos, Versión 5.0 (CTCAE del NCIv5.0)
Fase de expansión
2. TRO
3. Incidencia y severidad de eventos adversos con severidad determinada de acuerdo con CTCAE del NCI v5.0
Etapa aleatorizada de fase II
4. TRO
5. Supervivencia libre de progresión.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase de escalado de dosis
1. TRO
Fase de expansión
2. Incidencia y gravedad de los eventos adversos con gravedad determinada de acuerdo con el CTCAE del NCI v5.0 Etapa de fase II aleatorizada
3. DR
4. SG
5. Cambios en los niveles de expresión de biomarcadores o paneles de biomarcadores y la relación entre biomarcadores en sangre, plasma y tejido tumoral y eficacia, seguridad, PK o inmunogenicidad.
6. Concentraciones séricas de trastuzumab emtansina en puntos de tiempo especificados
7. Concentraciones plasmáticas de venetoclax en puntos de tiempo especificados ACFdurante el estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase de escalada de dosis:
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de trastuzumab emtansina en combinación con
venetoclax, lo que incluye el cálculo de la DMT, la determinación de la DRF2 y la
caracterización de la TLD.

Fase de expansión:
¿ evaluar la eficacia de venetoclax en la DRF2 en combinación con trastuzumab emtansina basándose en el la tasa de respuesta objetica (TRO).

OBJETIVO SECUNDARIO Fase escalada de dosis:
¿ Realizar una evaluación preliminar de la actividad antitumoral de trastuzumab emtansina y venetoclax
¿ Caracterizar la farmacocinética de venetoclax en combinación con trastuzumab emtansina
Fase de expansión:
¿ Realizar una evaluación preliminar de la actividad antitumoral de trastuzumab emtansina y venetoclax
¿ Caracterizar la farmacocinética de venetoclax cuando se administra en combinación con
trastuzumab emtansina
Fase II aleatorizada:
¿ Evaluar la seguridad de trastuzumab emtansina en combinación con venetoclax en comparación con trastuzumab emtansina más placebo
evaluar
¿ La eficacia de trastuzumab emtansina en combinación con venetoclax en comparación
con trastuzumab emtansina más placebo basándose en DR y supervivencia global (SG).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Hasta 18 meses.
2-5. Hasta 30 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Hasta 18 meses.
2-4. Hasta 30 meses
5. Detección y tratamiento al final del estudio / finalizacion temprana
6. Ciclo 1 Día 1, Ciclo 2 Día 1, Ciclo 4 Día 1
7. Ciclo 2 Día 1, Ciclo 4 Día 1
8. Inicio, Ciclo 1 Día 1, Ciclo 4 Día 1, 120 días (> 28 días) después de la finalización o interrupción del tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 244.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 19/06/2020. FECHA DICTAMEN 05/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: trastuzumab emtansine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN KADCYLA® 160 mg powder for concentrate for solution for infusion. DETALLE Patients will receive trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg by IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle (every 3 weeks [Q3W]). PRINCIPIOS ACTIVOS trastuzumab emtansine. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC14 - TRASTUZUMAB EMTANSINA.

MEDICAMENTO 2: VENETOCLAX

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Venclexta®, Venclyxto® or GDC-0199. CÓDIGO RO5537382. DETALLE Expected duration of treatment: 7-24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS VENETOCLAX. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC L01XX52 - VENETOCLAX.

Fuente de datos: REEC.