Estudio de fase I-II para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de PM01183 y atezolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado que hayan progresado tras una quimioterapia previa de platino.

Fecha: 2019-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001553-12.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase I-II para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de PM01183 y atezolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado que hayan progresado tras una quimioterapia previa de platino.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase I-II para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de PM01183 y atezolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado que hayan progresado tras una quimioterapia previa de platino.

INDICACIÓN PÚBLICA diagnostico de cáncer de pulmón de células pequeñas,
progresión tras tratamiento con otros medicamentos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de SCLC extenso o limitado.
Progresión a la quimioterapia de primera línea a base de platino.
Progresión documentada de la enfermedad según RECIST v1.1.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Consentimiento informado firmado y fechado de manera voluntaria antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
-Edad >18 años.
-Diagnóstico histológica o citológicamente confirmado de CPCP extensivo o limitado.
-Progresión a quimioterapia de platino de primera línea. Para la fase II: un intervalo sin quimioterapia (ISQ, tiempo desde la última dosis de quimioterapia de primera línea hasta la progresión) ¿30 días.
-Disponibilidad de bloques o cortes de tejido tumoral o de una cirugía o biopsia anterior.
-Puntuación ¿1 del estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG).
-Enfermedad medible según los criterios RECIST v.1.1. Nota: las lesiones irradiadas se pueden calificar como lesiones diana si se ha documentado la progresión.
-Al menos tres semanas desde el último tratamiento previo contra el cáncer (incluyendo radioterapia) y recuperación a grado ¿1 de cualquier acontecimiento adverso (AA) relacionado con el tratamiento previo contra el cáncer (excluyendo neuropatía sensorial, anemia, astenia y alopecia, todos de grado ¿2) según los criterios de terminología común de acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI, v.5).
-Médula ósea y función renal, hepática y metabólica adecuadas (evaluadas ¿7 días antes de la inclusión en el estudio):
a.Recuento de plaquetas ¿100 x 109/l, hemoglobina ¿9 g/dl y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1,5 x 109/l.
b.Aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) ¿3 x el límite superior de normalidad (LSN), independientemente de la presencia de metástasis hepáticas.
c.Fosfatasa alcalina (FA) ¿ 2,5 x LSN.
d.Bilirrubina total ¿1,5 x LSN o bilirrubina directa ¿LSN.
e.Índice internacional normalizado (INR) <1,5 (excepto si el paciente está en tratamiento anticoagulante oral).
f.Aclaramiento de creatinina calculada (CrCL) ¿30 ml/minuto (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
g.Creatinfosfoquinasa (CPK) ¿2,5 x LSN.
h.Albúmina ¿3 g/dl. Se prohíbe la perfusión de albúmina para cumplir los criterios de inclusión.
i.Hormona estimulante del tiroides (TSH) dentro de los límites normales del centro. En el caso de que la TSH esté por encima del LSN, se acepta T4 libre dentro de los límites normales del centro.
10) Evidencia de estado de infertilidad en mujeres en edad fértil (MEF). Tanto hombres como mujeres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el ensayo, durante al menos cinco meses después de la última dosis de atezolizumab y durante al menos seis semanas (mujeres) o 4 meses (hombres) después de la última dosis de PM01183. Los pacientes varones en edad fértil con parejas MEF deben abstenerse de engendrar o de donar esperma durante el ensayo y hasta cinco meses después de la discontinuación del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia, dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivo oral, implante subdérmico o doble barrera.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Afectación del sistema nervioso central (SNC) activa o no tratada. Las metástasis del SNC tratadas deben mostrar estabilidad radiográfica (definida como ausencia de progresión en el SNC durante al menos tres semanas desde la imagen cerebral posterior a la radioterapia hasta la imagen cerebral realizada antes de la entrada del estudio) y los pacientes no deben tener ningún signo/síntoma neurológico secundario a las metástasis cerebrales o RT. Cualquier tratamiento con esteroides debe completarse ¿14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
-Más de una línea previa de quimioterapia (no se permite volver a exponer al paciente a la misma pauta posológica inicial).
-Pacientes con radioterapia (RT) en más del 35 % de la médula ósea.
-Antecedentes de trasplante de médula ósea o células madre.
-Necesidad inminente de RT (p. ej., metástasis ósea dolorosa o riesgo de compresión de la médula espinal).
-Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o sus excipientes.
-Terapia previa con PM01183, anticuerpos contra PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137, o antígeno 4 del linfocito T citotóxico(CTLA-4).
-Vacunas vivas durante los 30 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio y durante el tratamiento.
-Antecedentes de otra neoplasia previa, con la excepción de carcinoma basocelular de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de la piel y cáncer de cuello uterino in situ. Son elegibles los pacientes con otras neoplasias previas y sin recurrencia de la enfermedad durante 3 años.
-Enfermedades concomitantes:
1.Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal (FEVI) <50 % evaluada mediante gammagrafía con adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o el equivalente mediante ecografía, o cardiopatía valvular clínicamente significativa durante los 12 meses anteriores a la primera dosis del estudio.
2.Arritmia sintomática o cualquier arritmia no controlada que requiera tratamiento continuo.
3.Consumo crónico actual de alcohol o cirrosis de clase B o C en la escala de Child-Pugh.
4.Infección activa no controlada. Herida no cicatrizada, úlcera o fractura ósea graves.
5.Diagnóstico de inmunodeficiencia o en tratamiento sistémico con esteroides (más de una dosis diaria de 10 mg de prednisona o su equivalente al día) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor durante los 14 días anteriores a la primera dosis del estudio.
6.Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico durante los dos años anteriores (es decir, con fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides y fármacos inmunosupresores). Son elegibles los pacientes con vitíligo o asma/atopía infantil resuelta, así como los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides; pacientes con hipotiroidismo estable con terapia hormonal sustitutiva, pacientes con diabetes de tipo 1 controlada tratada con insulina o con síndrome de Sjögren.
7.Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa según la tomografía computarizada (TC) de tórax en la selección. Se permitirán antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) si es asintomática y no requiere esteroides.
8.Antecedentes de tuberculosis activa (Mycobacterium tuberculosis).
9.Enfermedad hepática crónica no neoplásica de cualquier origen y en curso que requiera tratamiento. Para la hepatitis B, esto incluye antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y reacción de polimerasa en cadena (PCR) cuantitativa de la hepatitis B positiva. Para la hepatitis C, esto incluye anticuerpo de la hepatitis C positivo y PCR cuantitativa de la hepatitis C positiva. También se excluirá a los pacientes en tratamiento antiviral relacionado con la hepatitis durante los 6 meses anteriores a la primera dosis del estudio.
10.Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11.Miopatía o cualquier situación clínica que cause un aumento significativo y persistente de la CPK (>2,5 x LSN en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia).
12.Limitación de la capacidad del paciente de cumplir con los procedimientos del tratamiento o el seguimiento.
13.Cualquier otra enfermedad mayor que, según el criterio del investigador, aumentará considerablemente el riesgo de la participación del paciente en este estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Fase I
Determinación de DMT y DR:
¿La DMT será el nivel de dosis menor explorado durante la escalada de dosis en la cual más de un tercio de los pacientes evaluables experimentan una TLD durante el ciclo 1.
¿La DR será el nivel de dosis mayor explorado durante la escalada de dosis en la cual menos de un tercio de los pacientes evaluables experimentan una TLD durante el ciclo 1.
Si las TLD observadas con PM01183 y atezolizumab en combinación sin G-CSF como profilaxis están exclusivamente relacionadas con la neutropenia, la DMT y la DR también se determinarán con G-CSF como profilaxis principal.
Fase II
El objetivo principal de esta fase es evaluar la actividad antitumoral de PM01183 y la combinación de atezolizumab en términos de TRG, definida como el porcentaje de pacientes evaluables con respuesta confirmada, ya sea completa (RC) o parcial (RP).
La TRG se evaluará según RECIST v.1.1 en un conjunto de lesiones medibles identificadas en la basal como lesiones diana o como lesiones no diana (si hubiera), y se seguirá hasta la EP por un método apropiado (p. ej., TC helicoidal, resonancia magnética [RM]), utilizando el mismo método durante todo el estudio en cada paciente.
Se realizarán imágenes del SNC adecuadas (TC o RM con contraste, si procede) en la basal para documentar cualquier relación de la enfermedad. Esta evaluación no se repetirá rutinariamente a menos que se indique clínicamente. Las evaluaciones tumorales radiológicas se realizarán en la basal, y cada seis semanas (+/- 2 semanas) hasta la evidencia de EP o el comienzo de un nuevo tratamiento antitumoral. Si se observa una respuesta objetiva según RECIST v.1.1, se debe confirmar mediante el mismo método al menos cuatro semanas después de la fecha de la primera documentación de respuesta.
Los pacientes clínicamente estables con sospecha de pseudoprogresión (es decir, el tumor crece por el efecto del tratamiento en lugar de una progresión real de la enfermedad) y en caso de que el investigador haya percibido beneficio clínico, pueden continuar el tratamiento y las evaluaciones radiológicas a pesar de la progresión definida por RECIST.
Se registrará y documentará la fecha de respuesta, la fecha de EP radiológica o clínica, y la fecha de fallecimiento, según proceda.

VARIABLES SECUNDARIAS Ambas fases
¿Seguridad: los pacientes serán evaluables para la seguridad si han recibido al menos una perfusión parcial de atezolizumab y PM01183. Se clasificarán los AA según los Criterios de terminología común de acontecimientos adversos del National Health Institute (CTCAE del NCI) v.5.
¿Eficacia: se evaluará la actividad antitumoral de la combinación en términos de:
-Supervivencia libre de progresión definida como el momento desde la fecha de registro hasta la fecha de progresión documentada por RECIST v.1.1 o fallecimiento (independientemente de la causa del fallecimiento). Si el paciente recibe terapia antitumoral posterior o se pierde el seguimiento antes de la EP, se censurará la SLP en la fecha de la última evaluación tumoral antes de la fecha del siguiente tratamiento antitumoral.
-La duración de respuesta (DR) se calculará desde la fecha de la primera documentación de respuesta según RECIST v.1.1 (respuesta completa o parcial, aquello que ocurra primero) hasta la fecha de la EP o fallecimiento documentado. Se utilizarán para DR las reglas de censura definidas anteriormente para la SLP.
-Beneficio clínico definido como el porcentaje de pacientes evaluables con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable que dure ¿3 meses, según lo definido por RECIST v1.1.
-Supervivencia global (SG): calculada desde la fecha de registro hasta la fecha de fallecimiento o último contacto (en este caso, la supervivencia se censurará en esa fecha).
-La supervivencia a medio y largo plazo (SG en los meses 12, 18 y 24) será la estimación de Kaplan-Meier de la probabilidad de estar vivo en estos momentos.
¿Farmacocinética: se evaluarán los parámetros PK en plasma mediante métodos estándares no compartimentales (se puede realizar el modelo compartimental si procede).
¿Farmacogenética: se analizarán los factores que pueden ayudar a explicar la variabilidad individual en los parámetros principales de PK, la presencia o ausencia de mutaciones de la línea germinal o polimorfismos que pueden estar implicados en el metabolismo o el transporte de PM01183 en el ADN leucocitario extraído.
¿Farmacogenómica: para determinar los marcadores de respuesta predictivos/de pronóstico o resistencia a PM01183 y atezolizumab, se evaluarán las muestras tumorales disponibles en la basal en todos los pacientes. Además, se obtendrán y evaluarán las muestras de sangre (día 1 de cada ciclo y fin de tratamiento) y la muestra tumoral durante el tratamiento de la biopsia (de la 4ª a la 6ª semana después del comienzo del tratamiento) en pacientes que den su consentimiento para el subestudio de PGx.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase I
¿Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para los estudios de fase II (DR) de PM01183 en combinación con atezolizumab en pacientes con CPCP avanzado que hayan progresado tras doble quimioterapia de platino.
Fase II
¿Evaluar la eficacia de PM01183 en combinación con atezolizumab en términos de tasa de respuesta tumoral confirmada según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 en pacientes con CPCP que haya progresado tras doble quimioterapia de platino.

OBJETIVO SECUNDARIO F.I-Caract perfil seguridad/viabilidad de la combin-Caract PK de PM01183,detect interac fármaco-fármaco import de PK-Obtener inform preliminar activ clínica antitumoral de la combin-Si TLD se relaciona con neutropenia,determ DMT/DR de PM01183+atezolizumab en pacientes con CPCP avanzado con G-CSF como profilaxis princ oblig-Evaluar PGt en ADN germinal para identif factores que expliquen variab indiv en parámetros princip de PK-Evaluar PGx en muestras tumorales/sangre para identif marcadores respuesta/resistencia
F.II-Confirm perfil seguridad/tolerabilidad de la combin-Caract activ antitumoral de la combin en términos de DR,beneficio clínico [TRG o enfermedad estable¿3meses], SLP, SG medio/largo plazo en 12,18,24meses)-Caract PK en plasma de la combin,detectar interac fármaco-fármaco import de PK-Evaluar PGt en ADN germinal para identif factores expliquen variab indiv en parámetros principales de PK-Evaluar PGx en muestras tumorales/sangre para identif marcadores respuesta/resistencia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase I
El Promotor o su delegado organizará una revisión y discusión de los datos brutos (por ejemplo, una teleconferencia) con los Investigadores según corresponda (por ejemplo, mensualmente o después de que el primer paciente incluido en un nivel de dosis determinado haya completado el primer ciclo o cuando se haya completado una cohorte de nivel de dosis).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ver Protocolo.

JUSTIFICACION En este estudio los pacientes son tratados con el fármaco PM01183 (Lurbinectedina) en combinación con Atezolizumab (Tecentriq®) por vía intravenosa.

PM01183 es un fármaco en investigación que está clasificado como un inhibidor de la enzima ARN polimerasa II. Esto significa que, mediante su mecanismo de acción, acaba induciendo la muerte de células tumorales que está demostrando su eficacia y seguridad en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas.

Atezolizumab está clasificado como un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la proteína PD-L1. Mediante su mecanismo de acción permite que el sistema inmunitario aumente su actividad para eliminar las células tumorales. En monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado ometastásico, y para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico.

Debido a los mecanismos de acción que tienen los dos fármacos, por la actividad antitumoral de PM01183 con el aumento de respuesta inmunológica dentro del tumor por parte de Atezolizumab, se espera que aumente la actividad antitumoral esperada por estos dos fármacos cuando se administran combinados para tratar la enfermedad, con respecto a los tratamientos de monoterapia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 25.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/11/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 28/11/2019. FECHA DICTAMEN 08/10/2019. FECHA INICIO PREVISTA 02/09/2019. FECHA INICIO REAL 13/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fundacion ONCOSUR. DOMICILIO PROMOTOR Camino del Molino, 2 28942 Fuenlabrada, Madrid. PERSONA DE CONTACTO Fundación ONCOSUR - Fundación ONCOSUR. TELÉFONO 0034 91 5608227. FAX 0034 91 5608227. FINANCIADOR Fundación ONCOSUR. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital 12 de Octubre

CENTRO 2: Hospital Universitario Ramón y Cajal

CENTRO 3: Hospital Virgen de la Victoria

CENTRO 4: Hospital Vall d'Hebron

CENTRO 5: Hospital Virgen del Rocio

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: lurbinectedin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PM01183. DETALLE Patients will be treated with additional cycles of PM01183 combined with atezolizumab as long as no unacceptable toxicity and/or progression of the disease as per RECIST v.1.1 and/or withdrawal of consent occurs. PRINCIPIOS ACTIVOS lurbinectedin. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: ATEZOLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tecentriq. DETALLE Patients will be treated with additional cycles of PM01183 combined with atezolizumab as long as no unacceptable toxicity and/or progression of the disease as per RECIST v.1.1 and/or withdrawal of consent occurs. PRINCIPIOS ACTIVOS ATEZOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC - ANTICUERPOS MONOCLONALES.

Fuente de datos: REEC.