Estudio Clínico y Farmacocinético Fase I, Abierto, de Escalada de Dosis de PM14 Administrado por Vía Intravenosa a Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001118-27.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase I en pacientes con tumores sólidos avanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Clínico y Farmacocinético Fase I, Abierto, de Escalada de Dosis de PM14 Administrado por Vía Intravenosa a Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores Sólidos Avanzados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores Sólidos Avanzados.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1)Consentimiento informado (CI) por escrito voluntariamente firmado y fechado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio. 2)Edad ¿ 18 años.
3)Estado funcional en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ¿ 1. 4)Pacientes con un diagnóstico confirmado patológicamente de tumor sólido avanzado para los que no existe una terapia curativa estándar. 5)Esperanza de vida ¿ 3 meses. 6)Durante la fase de escalada de la dosis, podrán participar pacientes con enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST v.1.1. 7)Los pacientes incluidos en la cohorte de expansión deben presentar:
a)Enfermedad medible según los criterios RECIST v.1.1 y/o enfermedad evaluable mediante marcadores séricos en el caso de cáncer de próstata o de ovarios (según el PSAWGR y los criterios específicos del GCIG, respectivamente).
b)Progresión confirmada de la enfermedad tras la última terapia en el momento de inclusión en el estudio.
8)Recuperación hasta grado ¿1 de acontecimientos adversos (AA) relacionados con el fármaco derivados de tratamientos anteriores, con excepción de alopecia y fatiga o astenia de grado 1/2, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer de EE.UU. (NCI-CTCAE, v. 4). 9)Valores analíticos durante los 7 días anteriores a la primera infusión:
a)Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1,5 x 109/l, número de plaquetas ¿ 100 x 109/l y hemoglobina ¿ 9 g/dl (los pacientes pueden recibir una transfusión si está clínicamente indicado con anterioridad a la entrada en el estudio).
b)Aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) ¿ 3,0 x límite superior del valor normal (LSN).
c)Bilirrubina total ¿ LSN. Se pueden incluir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida si la bilirrubina total en suero ¿ 3,0 x LSN.
d)Aclaramiento de creatinina ¿ 50 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault).
e)Albúmina sérica ¿ 3 g/dl.
10)Periodos de lavado farmacológico:
a)Al menos tres semanas desde la última quimioterapia (seis semanas si el tratamiento incluyó nitrosureas o mitomicina C sistémica).
b)Al menos cuatro semanas desde la última terapia con anticuerpo monoclonal (AcM) o radioterapia (RT) curativa.
c)Al menos dos semanas desde la última monoterapia en investigación/biológica (excluyendo AcM) y/o RT paliativa (¿ 10 fracciones o ¿ 30 Gy de dosis total).
d)En pacientes con cáncer de mama hormonosensible que progresa con la terapia hormonal, salvo análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HLHL) en mujeres premenopáusicas o acetato de megestrol, es preciso la suspensión del resto de tratamientos hormonales al menos una semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
e)Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) pueden seguir recibiendo una terapia hormonal antes y durante la administración del tratamiento del estudio.
11)Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Las mujeres en edad fértil (MEF) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo mientras reciben el tratamiento del ensayo y durante, al menos, los tres meses posteriores a la última infusión. Los pacientes varones fértiles deben aceptar no engendrar un hijo o donar esperma y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y en los cuatro meses después de la última infusión. Los métodos válidos para determinar el potencial de fertilidad, una anticoncepción adecuada y los requisitos para las parejas de MEF se describen en el APÉNDICE 2 del protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1)Afecciones/enfermedades concomitantes:
a)Aumento del riesgo cardiaco:
¿Hipertensión arterial no controlada a pesar de una terapia médica óptima (¿ 160/100 mmHg).
¿Presencia de una valvulopatía clínicamente relevante.
¿Antecedentes del síndrome del intervalo QT largo.
¿Intervalo QT corregido (QTcF, corrección de Fridericia) ¿ 450 ms en el electrocardiograma de selección (ECG).
¿Antecedentes de cardiopatía isquémica, como infarto de miocardio, angina, arteriografía coronaria o prueba de esfuerzo cardiaco con hallazgos indicativos de oclusión coronaria o infarto ¿ 6 meses antes del ingreso en el estudio.
¿Antecedentes de insuficiencia cardiaca o disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección ventricular izquierda [FEVI] ¿ 45%) en la ventriculografía nuclear (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
¿Anomalías de ECG, incluyendo cualquiera de las siguientes: bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha con hemibloqueo anterior izquierdo, bloqueo auriculoventricular de segundo (Mobitz II) o tercer grado.
¿Arritmia sintomática (excluyendo taquicardia sinusal relacionada con anemia de grado ¿ 2) o cualquier arritmia que requiere un tratamiento continuo y/o QT-QTc de grado ¿ 2 prolongado o presencia de fibrilación auricular inestable. Se permiten pacientes con fibrilación auricular estable que reciben tratamiento siempre y cuando no cumplan ningún otro criterio de exclusión por motivos cardiacos o fármacos prohibidos.
¿Bradicardia de reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto).
¿Medicación concomitante con riesgo de inducir Torsade de Pointes, que no se puede interrumpir o cambiar por un fármaco alternativo antes de comenzar la administración de PM14.
¿Utilización de un marcapasos.
b)Infección activa que precisa tratamiento sistémico.
c)Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por el virus de la hepatitis C (VHC) conocida o hepatitis B activa.
d)Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del Investigador, pudiera aumentar de manera sustancial los riesgos derivados de la participación del paciente en el estudio.
2)Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) progresiva, sintomática y con necesidad de una dosis elevada de corticoesteroides. Se aceptarán como excepciones (i) pacientes que han completado la radioterapia al menos cuatro semanas antes de la inclusión (pacientes asintomáticos y sin progresión que reciben una dosis cada vez menor de corticoesteroides en las dos semanas previas a la inclusión) y (ii) pacientes con metástasis cerebral asintomática sin necesidad de radioterapia o corticoesteroides.
3)Pacientes con meningitis carcinomatosa independientemente de la estabilidad clínica.
4)Trasplante previo de médula ósea o células madre o radioterapia en más del 35% de médula ósea.
5)Tratamiento previo con trabectedin o PM01183 en los seis meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6)Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del medicamento.
7)Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o seguir los procedimientos del protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Determinación de la DMT y la DR: la DMT será el nivel de dosis más bajo estudiado durante la escalada de dosis en el que un tercio de los pacientes evaluables o más experimentan una TLD en el Ciclo 1. La DR se definirá de conformidad con el MRC (véase la sección Pauta de escalada de la dosis).
Este protocolo sigue la terminología europea y, por tanto, la DR y la DMT no son equivalentes. La DR es la dosis obtenida mediante el MRC que analiza diversos niveles de dosis diferentes por debajo de la DMT. La cohorte de expansión se establecerá a partir de la DR resultante, no a la DMT.

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad, Farmacocinética, Farmacogenética, Farmacogenómica y Eficacia.

OBJETIVO PRINCIPAL Identificar las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) y determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada (DR) de PM14 administrado por vía intravenosa (i.v.) en dos días (Día 1 y Día 8) cada 3 semanas (c3sem) durante 3 horas a pacientes con tumores sólidos avanzados.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar la seguridad y tolerabilidad de PM14 i.v. los Días 1 y 8 c3sem durante tres horas a pacientes con tumores sólidos avanzados.
¿Definir el perfil farmacocinético (FC) de PM14.
¿Valorar la farmacogenética (PGt) en la línea germinal del ADN a partir de la presencia o ausencia de polimorfismos PGt en genes relevantes para la disposición de PM14 (distribución, metabolismo y excreción) que puedan explicar la variabilidad individual en los principales parámetros FC.
¿Realizar un análisis farmacogenómico (PGx) exploratorio en muestras de tejido tumoral y ADN tumoral circulante (ADNtc) de pacientes tratados con PM14.
¿Obtener información preliminar sobre la actividad antitumoral de PM14.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

JUSTIFICACION A pesar de los recientes progresos en el tratamiento de los tumores sólidos, el cáncer avanzado y metastásico permanece sin cura y por tanto existe una necesidad urgente de desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para éste tipo de enfermedad, particularmente, medicamentos en investigación con nuevos mecanismos de acción. La investigación de nuevos regímenes de combinación de agentes sin resistencias cruzadas con toxicidades aceptables que no se solapen, ha sido la mejor forma de mejorar la tasa de respuesta y los resultados en pacientes con tumores sólidos avanzados.

PM14 ha sido seleccionado para el desarrollo clínico debido a su citotoxicidad in vitro demostrada, frente un amplio espectro de tipos de tumores, p.ej.: cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de próstata, así como por la fuerte actividad antitumoral inducida in vivo en tipos de tumores humanos-derivados xenotransplantados, p.ej.: mama, gástrico, mieloma múltiple, ovario, renal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón no microcítico, representando todos ellos necesidades médicas no cubiertas en la fase avanzada.

Éste primer ensayo clínico en humanos de fase I, se llevará a cabo para evaluar la seguridad de PM14 en pacientes con tumores sólidos, para determinar el rango de dosis seguro e identificar sus efectos adversos. También se analizarán los parámetros farmacocinéticos de PM14 y su actividad antitumoral preliminar en esta población de pacientes. Una vez esté definida la dosis óptima y el esquema de administración, así como el perfil de seguridad, el desarrollo de PM14 podrá continuar adelante en la/s indicación/es en las cuales se haya anticipado actividad antitumoral.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 50.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 31/07/2017. FECHA DICTAMEN 30/06/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2017. FECHA INICIO REAL 04/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/05/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 08/04/2020. FECHA REINICIO 21/05/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pharma Mar, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de los Reyes, 1-Pol. Ind. La Mina 28770 Colmenar Viejo-MADRID. PERSONA DE CONTACTO Pharma Mar, S.A. - Clinical Trials. TELÉFONO +34 91 846 60 00. FAX +34 91 846 60 03. FINANCIADOR Pharma Mar, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PM14. DETALLE Patients will receive the study drug while it is considered to be in their best interest. PRINCIPIOS ACTIVOS Not applicable. FORMA FARMACÉUTICA Powder for concentrate and solution for solution for infusion. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.