Estudio de fase 3 que compara el tratamiento de ABL001 frente a Bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica.

Fecha: 2017-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002461-66.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 que compara el tratamiento de ABL001 frente a Bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase 3, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de ABL001 oral frente
a bosutinib, en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica
(LMC-FC) previamente tratados con 2 o más inhibidores de la tirosina
quinasa.

INDICACIÓN PÚBLICA La leucemia mieloide crónica es un cancer de la sangre que se caracteriza por la mutación de un gen (cromosoma Filadelfia), el cual, causa la proliferación de globulos blancos en la medula osea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) previamente tratados con 2 o más inhibidores de la tirosina quinasa.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes hombres y mujeres con un diagnóstico de LMC-FC >= 18
años
2. Los pacientes deberán cumplir los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
- < 15% de blastos en sangre periférica y médula ósea
- < 30% blastos más promielocitos en sangre periférica y medula ósea
- < 20% de basófilos en sangre periférica
- >= 50 x 109/L (>= 50,000/mm3) de plaquetas
- Se acepta trombocitopenia transitoria relacionada con terapia
previa (< 50,000/mm3 durante <=30 días antes de la selección)
- Sin evidencia de afectación leucémica extramedular, con la
excepción de hepatoesplenomegalia.
3. Proporción de BCR-ABL >= 1% IS según el laboratorio central, en el
análisis de selección
4. Tratamiento previo con un mínimo de 2 ITKs de unión al bolsillo ATP
(es decir, imatinib, nilotinib, dasatinib, radotinib o ponatinib)
5. Fallo o intolerancia a la última terapia previa con ITK en el momento
de la selección (adaptado de las directrices de la ELN 2013, Bacarrani
2013).
- El fallo se define del siguiente modo para los pacientes con LMCFC
(FC en el momento del inicio de la última terapia). Los pacientes deberán cumplir por lo menos 1 de los siguientes criterios:
- Tres meses después del inicio de la terapia: Ninguna respuesta
hematológica completa (RHC) o > 95% de metafases Ph+
- Seis meses después del inicio de la terapia: Proporción de BCR-ABL > 10% IS y/o > 65% de metafases Ph+
- Doce meses después del inicio de la terapia: proporción de BCR-ABL> 10% IS y/o > 35% metafases Ph+
- En cualquier momento después del inicio de la terapia, pérdida de RHC, RCC o de respuesta citogenética parcial (RCP)
En cualquier momento después del inicio de la terapia, desarrollo de nuevas mutaciones en BCR-ABL
En cualquier momento después del inicio de la terapia, pérdida confirmada de RMM en dos análisis consecutivos, uno de los cuales deberá presentar una proporción de BCRABL ¿ 1% IS
En cualquier momento después del inicio de la terapia, nuevas anomalías cromosómicas clonales en células Ph+: CCA/Ph+
La intolerancia se define como:
- Intolerancia no hematológica: Pacientes con toxicidad de grado 3 ó 4 durante la terapia o con toxicidad de grado 2 persistente que no responde al manejo óptimo, incluyendo ajustes de la dosis (a menos que la reducción de la dosis no se considere lo mejor para el paciente si la respuesta ya es subóptima)
- Intolerancia hematológica: Pacientes con toxicidad de grado 3 ó 4 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] o plaquetas) durante la terapia, que recurre después de la reducción de la dosis a la dosis más baja recomendada por el fabricante.
6. Estado funcional (EF) del Grupo de Oncología Cooperativo del Este
(ECOG) de 0, 1 ó 2.
7. Función orgánica final adecuada definida por (según análisis del
laboratorio central)
- Bilirrubina total <= 1.5 x límite superior de normalidad (LSN), excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que sólo pueden
ser incluidos si la bilirrubina total <= 3.0 x LSN o la bilirrubina directa ¿ 1.5 x LSN
- Aspartato aminotransferasa (AST) <= 3.0 x LSN
- Alanina transaminasa (ALT) <= 3.0 x LSN
- Amilasa sérica <= LSN
- Lipasa sérica <= LSN
- Fosfatasa alcalina <= 2.5 x LSN
- Aclaramiento de creatinina >= 50ml/min, calculado utilizando la
fórmula de Cockcroft-Gault
8. Los pacientes deberán evitar el consumo de pomelo, naranjas de
Sevilla o productos que contengan el zumo de estas frutas durante todo el estudio y preferiblemente 7 días antes de la primera dosis de las medicaciones del estudio, debido al potencial de interacción de
CYP3A4 con las medicaciones del estudio. Se permite el zumo de
naranja normal
9. Consentimiento informado por escrito antes de cualquier
procedimiento de selección.
10. Los pacientes deberán tener los siguientes valores de electrolitos
(según los análisis del laboratorio central) dentro de los límites de
normalidad o corregidos para que se encuentren dentro de los límites
de normalidad con suplementos, antes de la primera dosis de la medicación del estudio:
- Potasio
- Magnesio
- Calcio total (corregido para albúmina sérica).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1 Presencia conocida de la mutación T315I o V299L en cualquier
momento antes del inicio del estudio
2. 2ª Fase crónica de LMC conocida después de la progression previa a fase acelerada (FA)/crisis blástica (CB)
3 Tto previo con un trasplante de células madre hematopoyéticas
4 Ptes a los que se les tenga previsto realizar un trasplante
alogénico de células madre hematopoyéticas
5 Anomalía cardíaca o de repolarización cardíaca que incluya alguna de las siguientes alteraciones:
-Antecedentes dentro de los 6 meses antes de iniciar el tto
del estudio de IM, angina de pecho, bypass coronario arterial por injerto (CABG)
-Arritmias cardíacas significativas (ej. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izda, bloqueo AV de grado alto (ej, bloqueo bifascicular, tipo II de Mobitz y bloqueo AV de 3 grado).
-QTcF en la selección >=450 ms (varones), >=460 ms (mujeres)
-Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte
súbita idiopática o de síndrome de QT prolongado congénito, o
cualquiera de lo siguiente:
Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP) incluyendo hipocalemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedents de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia sintomática/ clínicamente significativa.
Medicación(es) concomitante(s) con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se conozca que causan Torsades de Pointes que no puedan ser suspendidas o sustituidas 7 días antes del inicio de la medicación del estudio por 1 medicación alternativa segura.
Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
6. Enfermedad clínica concurrente incontrolada y/o severa que, a juicio del investigador, pudiese causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento con el protocolo (ej, diabetes incontrolada, infección activa o incontrolada, hipertensión pulmonary)
7. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año previo al inicio del estudio o antecedentes clínicos previos de pancreatitis crónica.
8.Antecedentes de elevación de la amilasa o de la lipasa (> LSN) dentro de 1 año, aparte de la que pueda haber ocurrido debido a calculus biliares, traumatismo o procedimientos médicos.
9.Antecedentes de enfermedad hepática crónica o aguda.
10.Presencia conocida de alteración hemorrágica congénita o adquirida significativa no relacionada con el cáncer.
11.Antecedentes de otras enf. malignas dentro de los 3 años antes del inicio del estudio, con la excepción de cánceres cutaneos basales concomitantes o previos y de carcinoma in situ previo tto curativamente.
12.Antecedentes de VIH, hepatitis B o hepatitis C. Se realizará la prueba del HBsAg y del HBcAb/anti-HBc en la selección.
13. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de la medicación del estudio (ej. enf. ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico).
14.Tto con medicaciones que cumplan 1 de los siguientes criterios y que no puedan ser suspendidas por lo menos 1 semana antes del inicio del tto del estudio:
-Inductores potentes o moderados de CYP3A
-Inhibidores potentes o moderados de CYP3A y/o de la gp-P
-Sustratos de CYP3A4/5, CYP2C8 o CYP2C9 con estrecho índice
terapéutico
15.Tto previo con o hipersensibilidad sospechada/conocida a ABL001 o a alguno de sus excipientes.
16.Tto previo con o hipersensibilidad sospechada/ conocida a bosutinib o a algun excipiente
17.Participación en un estudio de investigación previo dentro de los 30 días antes de la aleatorización o dentro de 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo.
18.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
19.Mujeres en edad fértil, definidas como mujeres
fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a no ser que
utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosis y 3 días después de la última dosis de ABL001. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen (ver protocolo)
20. Las mujeres se considerarán postmenopáusicas y físicamente no fértiles si presentan amenorrea natural durante 12 meses con un perfil clínico apropiado (ej., edad apropiada, historial de síntomas vasomotores) o han sido sometidas a ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o a ligadura de trompas por lo menos 6 semanas antes. En el caso de sólo ooforectomía , sólo cuando el estado reproductor de la mujer haya sido confirmado con evaluación de seguimiento del nivel hormonal será considerada físicamente no fértil.
21.Varones sexualmente activos, a menos que utilicen un preservativo durante el coito mientras reciban la medicación durante el tto y durante 3 días después de suspender el tto y no deberían engendrar hijos durante este periodo. Los varones vasectomizados también deberán utilizar preservativo, así como durante el coito con 1 pareja masculina, para evitar la liberación del fármaco vía fluido seminal.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de Respuesta Molecular Mayor (RMM) en la semana 24.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de RMM en la semana 96.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a las 24 semanas de ABL001 frente a bosutinib.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar parámetros de eficacia adicionales de ABL001 frente a
bosutinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 24 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 96 semanas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 222.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 13/09/2017. FECHA DICTAMEN 27/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 06/11/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO +34 90 0353036. FAX +34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio Hematología.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO Bilbao. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 16. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO H. Durán I Reynals.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BOSUTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Bosulif. NOMBRE CIENTÍFICO Bosutinib. DETALLE There is no fixed duration of treatment planned per patient. All patients will be given the
opportunity to receive study treatment until the date that corresponds to 96 weeks after the last
patient receives the first study dose. PRINCIPIOS ACTIVOS BOSUTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: asciminib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO ABL001. DETALLE There is no fixed duration of treatment planned per patient. All patients will be given the opportunity to receive study treatment until the date that corresponds to 96 weeks after the last patient receives the first study dose. PRINCIPIOS ACTIVOS asciminib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.