Estudio de fase 3, sin enmascaramiento, con un único grupo, en el que se evalúan la eficacia y la seguridad de BMN 270 (transferencia génica del factor VIII humano mediante un vector vírico adenoasociado) en pacientes con hemofilia A y concentración residual del FVIII =< 1 UI/dl, que reciben infusiones profilácticas de FVIII.

Fecha: 2018-08. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003215-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de la transferencia génica de BMN 270 en pacientes con hemofilia A severa.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, sin enmascaramiento, con un único grupo, en el que se evalúan la eficacia y la seguridad de BMN 270 (transferencia génica del factor VIII humano mediante un vector vírico adenoasociado) en pacientes con hemofilia A y concentración residual del FVIII =< 1 UI/dl, que reciben infusiones profilácticas de FVIII.

INDICACIÓN PÚBLICA Problemas de la coagulación.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hemofilia A.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Varones que en el momento de la firma del consentimiento informado tengan al menos 18 años, hemofilia A y una concentración residual de FVIII =< 1 UI/dl, de acuerdo con la información recogida en los antecedentes médicos.
2. Haber recibido tratamiento de reposición profiláctico con FVIII al menos durante los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio. Disponer de datos históricos bien documentados y de gran calidad sobre los episodios hemorrágicos y el uso de FVIII durante los 12 meses anteriores.
3. Haber recibido tratamiento/haberse expuesto a concentrados de FVIII o crioprecipitados al menos durante 150 días de exposición (DE).
4. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar y firmar el consentimiento informado por escrito, una vez que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de que se realice ninguno de los procedimientos relacionados con este.
5. Ausencia de antecedentes documentados de un inhibidor detectable del FVIII y presentar en el ensayo de Bethesda o en la modificación de Nijmegen del ensayo de Bethesda un resultado inferior a 0,6 unidades de Bethesda (UB) (o inferior a 1,0 UB, si el límite inferior de sensibilidad histórico del laboratorio para la prueba de detección del inhibidor es de 1,0 UB) en dos ocasiones consecutivas en los últimos 12 meses (al menos en una de las cuales la prueba debe haberse realizado en el laboratorio central). Entre ambas determinaciones debe haber transcurrido al menos una semana.
6. Los participantes sexualmente activos deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz aceptable, bien de doble barrera (es decir, preservativo + diafragma; o preservativo o diafragma + gel o crema espermicida), bien que sus parejas femeninas utilicen anticonceptivos hormonales o un dispositivo intrauterino). Los participantes deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos al menos durante las 12 semanas posteriores a la infusión; transcurridas 12 semanas, los pacientes podrán dejar de utilizar métodos anticonceptivos solo si no se detecta ADN del vector vírico en tres muestras de semen consecutivas.
7. Esta dispuesto a no consumir alcohol al menos durante las primeras 52 semanas posteriores a la infusión de BMN 270.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Anticuerpos preexistentes detectables frente a la cápside del AAV5.
2. Cualquier signo de infección activa o de un trastorno inmunodepresor, incluidos los casos de infección por VIH.
3. Disfunción hepática importante, con cualquiera de las siguientes alteraciones analíticas:
- ALT (alanina aminotransferasa) > 1,25 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
- AST (aspartato aminotransferasa) > 1,25 veces el LSN;
- GGT (¿-glutamil transferasa) > 1,25 veces el LSN;
- Bilirrubina total > 1,25 veces el LSN;
- Fosfatasa alcalina > 1,25 veces el LSN; o
- INR (índice internacional normalizado) >= 1,4.
Los pacientes cuyos resultados analíticos en las pruebas hepáticas estén fuera de estos intervalos podrán realizarlas todas las pruebas hepáticas de nuevo durante el mismo período de selección y ser reclutados si cumplen los criterios de idoneidad al repetirlas, una vez que lo confirme el monitor médico.
4. Biopsia de hígado en la que se observe fibrosis significativa (puntuación de 3 o 4 en la escala de 0-4 de los sistemas de puntuación de Batts Ludwig (Batts 1995) o METAVIR (Bedossa 1996), o un grado de fibrosis equivalente si se emplea otra escala.
5. Signos de cualquier trastorno hemorrágico no relacionado con la hemofilia A.
6. Recuento plaquetario < 100 x 109/l.
7. Creatinina >= 1,5 mg/dl.
8. Cirrosis hepática de cualquier origen, de acuerdo con los resultados de una ecografía hepática.
9. Hepatitis B crónica o activa, es decir, resultados positivos en las pruebas serológicas (pruebas del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBSAg], de anticuerpos frente al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAb] y de anticuerpos frente al antígeno central (core) de la hepatitis B [HbcAb]), confirmados en las pruebas de ADN del VHB. Consúltese la tabla de los Centers for Disease Control (CDC) para interpretar los resultados de las pruebas serológicas en el manual del laboratorio.
10. Hepatitis C activa (presencia detectable de ARN del VHC o recibir en la actualidad tratamiento antivírico).
11. Presencia de neoplasia maligna activa, salvo los casos de cáncer de piel no melanomatoso).
12. Antecedentes de neoplasias malignas hepáticas.
13. Antecedentes de episodios tromboembólicos arteriales o venosos (por ejemplo, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular no hemorrágico, embolia pulmonar, infarto de miocardio, embolia arterial), salvo los casos de trombosis asociada con el uso de un catéter, para los que en la actualidad no se esté recibiendo tratamiento antitrombótico.
14. Trombofilia heredada o adquirida, incluidos los trastornos asociados con mayor riesgo tromboembólico, como fibrilación auricular.
15. Haber recibido tratamiento con cualquier producto en investigación, en el transcurso de los 30 días (o 5 semividas del producto en investigación) anteriores al período de selección. En relación con los pacientes que hayan recibido anteriormente un producto en investigación, todos los acontecimientos adversos (AA) que hayan experimentado durante la administración de este deben haberse resuelto antes del período de selección de este estudio.
16. Cualquier enfermedad que, de acuerdo con el criterio del investigador o del promotor, impediría que el paciente cumpliera todos los requisitos del estudio (incluido el posible tratamiento con corticoesteroides que se describe en el protocolo) o afectaría o interferiría en la evaluación e interpretación de los resultados de eficacia o seguridad del paciente.
17. Tratamiento previo con cualquier vector o agente de transferencia génica.
18. Tener previsto someterse a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de las 52 semanas posteriores a la infusión de BMN 270.
19. Uso de fármacos inmunodepresores sistémicos (salvo corticoesteroides) o vacunas elaboradas con microbios vivos en el transcurso de los 30 días anteriores a la infusión de BMN 270.
20. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), que no interfiera en los requisitos del presente protocolo ni afecte la evaluación de la eficacia o la seguridad de BMN 270, y siempre que se consulte con el monitor médico.
21. Alergia o hipersensibilidad a la formulación del producto en investigación BMN 270.
22. No estar dispuesto a recibir sangre ni hemoderivados para tratar un acontecimiento adverso o un episodio hemorrágico.

VARIABLES PRINCIPALES Variación en la actividad del hFVIII durante las semanas 49-52 posteriores a la infusión de BMN 270, en comparación con el período basal y de acuerdo con un ensayo del sustrato cromogénico. La actividad del hFVIII de cada paciente durante las semanas 49-52 se define como la mediana de los valores obtenidos durante este período de 4 semanas. Se excluirán los valores de actividad del hFVIII que se hayan obtenido en el transcurso de las 72 horas posteriores a la última infusión de concentrados de proteína FVIII exógena.

VARIABLES SECUNDARIAS - Variación en la utilización anualizada (UI/kg) de tratamiento de reposición con FVIII exógeno durante el período comprendido entre las semanas 5 y 52 posteriores a la infusión de BMN 270, respecto a la utilización de referencia del tratamiento de reposición con FVIII exógeno.
- Variación en el número anualizado de episodios hemorrágicos que requieran la administración de tratamiento de reposición con FVIII exógeno (tasa anualizada de sangrados [TAS]) durante el período comprendido entre las semanas 5 y 52 posteriores a la infusión de BMN 270, respecto a la tasa anualizada de sangrados de referencia del paciente.

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar la eficacia de BMN 270, definida como la actividad del FVIII durante las semanas 49-52, tras la infusión intravenosa de BMN 270, de acuerdo con un ensayo del sustrato cromogénico.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar el efecto de BMN 270 sobre el uso de tratamiento de reposición con FVIII exógeno, desde la semana 5 a la semana 52
- Evaluar el efecto de BMN 270 sobre el número de episodios hemorrágicos que requieran la administración de tratamiento de reposición con FVIII exógeno, desde la semana 5 a la semana 52.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante las semanas 49-52 posteriores a la infusión de BMN 270.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - La utilización (UI/kg) de tratamiento de reposición con FVIII exógeno se evaluará entre las semanas 5 y 52 posteriores a la infusión de BMN 270, respecto a la utilización de referencia del tratamiento de reposición con FVIII exógeno.
- El número anualizado de episodios hemorrágicos que requieran la administración de tratamiento de reposición con FVIII exógeno se evaluará entre las semanas 5 y 52 posteriores a la infusión de BMN 270, respecto a la tasa anualizada de sangrados de referencia del paciente.

JUSTIFICACION Este ensayo clínico se está llevando a cabo para obtener más información sobre un posible tratamiento (valoctocogene roxaparvovec) para personas con hemofilia A grave. Este estudio de investigación evaluará y confirmará la seguridad y la eficacia de la dosis de 6E13 vg / kg del fármaco del estudio (valoctocogene roxaparvovec) que contiene el gen correcto para fabricar el Factor VIII, de modo que el cuerpo pueda crear su propio Factor VIII que funcione correctamente. Solo se administra una dosis de valoctocogene roxaparvovec en este estudio, y esta dosis se ha estudiado previamente en otro ensayo clínico en pacientes con hemofilia A. Este es un estudio de fase 3 cuyo objetivo es demostrar que el fármaco del estudio es seguro y funciona para ayudar a tratar la hemofilia A. El estudio verá si las células hepáticas pueden producir un factor VIII que funcione correctamente después de recibir este medicamento del estudio. El estudio también examinará los efectos que el fármaco del estudio tiene sobre la cantidad de concentrados de Factor VIII que los pacientes deben inyectar en sus venas y en sus episodios de sangrado después de que se haya administrado el fármaco del estudio. Finalmente, el estudio verá si el cuerpo responde al fármaco del estudio y cómo lo hace, por ejemplo, si las células hepáticas se inflaman o si el cuerpo produce anticuerpos (algo que el sistema inmunológico crea para protegerse contra cosas como bacterias y virus) contra el vector o el nuevo gen del factor VIII.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 130.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/08/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 17/08/2018. FECHA DICTAMEN 09/08/2018. FECHA INICIO PREVISTA 15/08/2018. FECHA INICIO REAL 20/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR BioMarin Pharmaceutical Inc. DOMICILIO PROMOTOR 105 Digital Drive 94949 Novato. PERSONA DE CONTACTO BioMarin Pharmaceutical Inc. - Clinical Trials Information. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR BioMarin Pharmaceutical Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 11/01/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL TERESA HERRERA (MATERNO-INFANTIL)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL TERESA HERRERA (MATERNO-INFANTIL). LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Department of Hematology and Hemotherapy, Unit of Hemostasis and Thrombosis. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 20/05/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Department of Hematology, Hemostasis Unit. ESTADO No iniciado.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/03/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO BMN 270. DETALLE One-time treatment (60 minute infusion). PRINCIPIOS ACTIVOS valoctocogene roxaparvovec. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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