Estudio Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de AG-120 en sujetos previamente tratados con colangiocarcinoma no resecable o metastásico con una mutacion IDH-1.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005117-72.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 para evaluar la eficacia de un medicamento experimental por via oral, AG-120, en pacientes con colangiocarcinoma no resecable o metastásico con una mutación IDH1.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de AG-120 en sujetos previamente tratados con colangiocarcinoma no resecable o metastásico con una mutacion IDH-1.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de las vias biliares que se ha metastatizado o que no puede extirparse con cirugia.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Colangiocarcinoma no resecable o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad ¿18 años.
2. Pacientes con diagnóstico histopatológico (muestra de biopsia reciente o de archivo, preferiblemente extraída en los últimos tres años) compatible con colangiocarcinoma irresecable o metastásico y que no sean aptos para resección curativa, trasplante o tratamientos ablativos.
3. Presentar enfermedad con mutación del gen IDH1 documentada (en una biopsia de tumor reciente o en el tejido tumoral de archivo más reciente disponible) conforme al análisis realizado por el laboratorio central (se analizarán las variantes de la mutación R132C/L/G/H/S).
4. Presentar un estado funcional del ECOG de 0 o 1.
5. Tener una previsión de supervivencia >=3 meses.
6. Presentar como mínimo una lesión mensurable y evaluable según la definición de los criterios RECIST v1.1. Los pacientes que hayan recibido tratamiento local anterior (incluidos, entre otros, la embolización, la quimioembolización, la ablación mediante radiofrecuencia o la radioterapia) son aptos siempre que la enfermedad medible se encuentre fuera del campo de tratamiento o, si está dentro del campo de tratamiento, que presente un aumento de tamaño >=20 % desde la evaluación realizada después del tratamiento.
7. Presentar progresión documentada de la enfermedad tras haber recibido como mínimo una pauta de tratamiento sistémico anterior, y como máximo dos, para la enfermedad avanzada (irresecable o metastásica) con progresión durante el tratamiento que se administró más recientemente como mínimo. Los pacientes deben haber recibido como mínimo una pauta que contenga gemcitabina o 5-FU para el colangiocarcinoma avanzado. La quimioterapia sistémica adyuvante se considerará una línea de tratamiento siempre que haya progresión documentada de la enfermedad durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes a su finalización.
8. Se hayan recuperado de toxicidades asociadas al tratamiento antineoplásico anterior hasta la situación basal, a menos que estén estabilizados con tratamiento médico.
9. Presentar una función adecuada de la médula ósea según los parámetros siguientes:
a. Recuento absoluto de neutrófilos >=1.500/mm3 o 1,5 ×109/l
b. Hemoglobina >=8 g/dl
c. Trombocitos >=100.000/mm3 o 100 × 109/l
10. Presentar una función hepática adecuada según los parámetros siguientes:
a. Bilirrubina sérica total <=2 x límite superior de la normalidad (LSN), salvo en sujetos con la enfermedad de Gilbert.
b. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=5 veces el LSN.
11. Presentar una función renal adecuada según los parámetros siguientes:
a. Creatinina sérica < 1,5 × LSN.
O
b. Aclaramiento de creatinina >=50 ml/min calculado según la ecuación de filtración glomerular (FG) de Cockcroft-Gault:
(140-edad) x (peso en kg)x (0,85 si es mujer)/72 x creatinina sérica
12. Entender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado y cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los procedimientos y los análisis clínicos, que incluyen toma de muestras de sangre periférica seriadas y toma de muestras de orina, durante el estudio. Un representante legal autorizado podrá otorgar el consentimiento en nombre de un sujeto que, por lo demás, no sea capaz de otorgarlo por sí mismo, siempre que el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) lo considere aceptable y lo apruebe. (Los sujetos que no hablen uno de los idiomas en los que actualmente se presentan los cuestionarios EORTC-QLQ-C30, EORTC-QLQ-BIL21, PGI-C, PGI-S o EQ-5D-5L podrán ser incluidos y se permitirá que no cumplimenten estos instrumentos de CDVRS/ resultados de economía sanitaria, suponiendo que cumplan todos los demás criterios de elegibilidad).
13. Las mujeres con capacidad reproductiva deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de iniciar el tratamiento o la confirmación de un obstetra en caso de resultados dudosos de la prueba de embarazo en suero. Se define a las mujeres con capacidad reproductiva como mujeres sexualmente maduras que no se hayan sometido a histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas o que no sean posmenopáusicas de forma natural (es decir, que no hayan tenido la menstruación) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir con amenorrea en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con capacidad reproductiva, así como los varones fértiles con parejas femeninas con capacidad reproductiva, deben comprometerse a utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces (al menos uno de ellos de barrera) desde el momento de otorgar el consentimiento informado, durante todo el estudio y durante los 90 días (tanto mujeres como varones) tras la última dosis del fármaco del estudio. Se consideran métodos anticonceptivos eficaces los anticonceptivos hormonales orales, inyectables, parches, dispositivo intrauterino, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, ligadura de trompas bilateral, preservativo con espermicida o esterilización de la pareja masculina.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Haber recibido anteriormente un inhibidor de IDH.
2. Haber recibido tratamiento antineoplásico sistémico o un fármaco en fase de investigación en las 2 semanas anteriores al día 1 (el período de reposo farmacológico del tratamiento antineoplásico inmunitario anterior es de 4 semanas). Además, no se debería administrar la 1ª dosis del tratamiento del estudio antes de transcurridas >=5 semividas desde que se administró el medicamento en fase de investigación.
3. Haber recibido radioterapia en las localizaciones metastásicas de la enfermedad en las 2 semanas anteriores al día 1.
4. Haber recibido radioterapia hepática, quimioembolización y ablación mediante radiofrecuencia en las 4 semanas anteriores al día 1.
5. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que precisen corticosteroides. Los sujetos con metástasis cerebrales diagnosticadas previamente son aptos si han finalizado el tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de ser incluidos en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para dichas metástasis durante como mínimo 4 semanas y la enfermedad ha permanecido estable desde el punto de vista radiográfico durante al menos los 3 meses anteriores a la inclusión en el estudio. 6.Presenten antecedentes de otro cáncer primario, con la excepción de: a) cáncer de piel distinto del melanoma con resección curativa; b) carcinoma cervical in situ con tratamiento curativo; o c) otros tumores primarios sólidos o líquidos sin enfermedad activa conocida que, a discreción del investigador, no afectará al desenlace del paciente en el contexto del diagnóstico actual de colangiocarcinoma.
7. Se hayan sometido a cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al día 1 o no se hayan recuperado de los efectos secundarios posquirúrgicos.
8. Pacientes embarazas o en período de lactancia.
9. Tomen potentes inductores o inhibidores del citocromo P450 (CYP)3A4 con un estrecho margen terapeutico, a menos que puedan pasarse a otra medicación en el plazo de >=5 semividas antes de la administración del fármaco.
10. En la enmienda 4 al protocolo, versión 5.0, se ha eliminado el criterio de exclusión nº 10.
11. Presenten una infección activa que precise tratamiento sistémico antiinfeccioso o con fiebre sin explicación superior a 38,5 ºC en los 7 días previos al día 1.
12. Presenten una hipersensibilidad conocida a cualquier componente de AG-120 o del placebo equivalente.
13. Presenten cardiopatía activa importante en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, entre otras, la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA); infarto de miocardio; angina inestable o ictus.
14. Presenten FEVI < 40% en ECO (o mediante otros métodos de acuerdo con la práctica del centro) obtenida en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
15. Presenten un intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca (con la fórmula de Fridericia [QTcF]) >=450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT, o episodios arrítmicos. Están permitidos con la aprobación del monitor médico los bloqueos de rama y el intervalo QTcF prolongado.
16. Tomen medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT, a menos que puedan pasarse a otra medicación en el plazo de >=5 semividas antes de la administración del fármaco o a menos que se pueda realizar la vigilancia de los medicamentos durante el estudio.
17. Presentar infecciones activas conocidas por el virus de la hepatitis B (VHB)o la hepatitis C (VHC), resultados positivos conocidos de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se permitirán los pacientes con una respuesta vírica sostenida al tratamiento para el VHC o inmunidad a infección previa por VHB. Se permitirá la participación de sujetos con VHB crónico que esté correctamente suprimido según la práctica del centro.
18. Presenten otro trastorno médico o psiquiátrico agudo o crónico.
19. Presenten enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa, diarrea crónica, resección gástrica anterior o disfagia por banda gástrica, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras enfermedades que limiten la ingesta o la absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral. Se permite la enfermedad de reflujo gastroesofágico en tratamiento médico (suponiendo que no haya posibilidad de interacción farmacológica).
20.Hayan sido internados en una institución en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas.
21.Sean dependientes del promotor, el investigador o el centro del estudio, conforme a los reglamentos locales del centro.
22.Tengan antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal es la supervivencia libre de progresión (SLP), el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad (según la evaluación del CRI conforme a los criterios RECIST v1.1), o la fecha de la muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS AA, AAG, AA que provoquen la retirada o la muerte.

Parámetros analíticos de seguridad; constantes vitales; ECG de 12 derivaciones; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y medicaciones concomitantes.

Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son:
- SG, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte
- TRO, definida como la proporción de sujetos con una mejor respuesta global definida como RC o RP
- DR, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) documentada hasta la fecha de la primera progresion de la enfermedad documentada o la muerte debida a cualquier causa.
- SLP según determine el investigador
- TR, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) documentada, según valoración del investigador y del CRI conforme a los criterios RECIST v1.1.

CDVRS (HRQOL) mediante herramientas validadas.

Resultados de economía sanitaria evaluados mediante el instrumento EQ-5D-5L.

Toma de muestras de sangre seriada o dispersa en momentos especificos para la determinación de los perfiles de concentración plasmática-tiempo y parámetros farmacocinéticos (FC) de AG-120.

Toma de muestras de sangre en momentos específicos para la determinación de los niveles de 2-HG para caracterizar los efectos farmacodinámicos (FD) de AG-120.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la eficacia de AG-120 en función de la supervivencia libre de progresión (SLP) conforme a la evaluación del Centro de Radiología Independiente (CRI) en comparación con la del placebo en pacientes con colangiocarcinoma irresecable o metastásico con una mutación de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1).

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de AG-120 en comparación con el placebo.
- Evaluar la SLP conforme a la valoración del investigador.
- Comparar la eficacia de AG-120 con la del placebo en función de la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DR) y el tiempo hasta la respuesta (TR). La respuesta la evaluarán el investigador y el CRI.
- Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CDVRS) con AG-120 en comparación con el placebo con los cuestionarios de la calidad de vida desarrollados por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (QLQ-C30 y QLQ-BIL21 de la EORTC), la Impresión global de cambio del paciente (PGI-C) y la Impresión global de intensidad del paciente (PGI-S).
- Evaluar los resultados de economía sanitaria determinados con EQ-5D-5L.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de AG-120.
- Evaluar la relación FC/FD de AG-120 y el 2-hidroxiglutarato (2 HG) en las muestras de sangre.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN De forma continua, desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Selección
D1, D15 y D28 de cada ciclo
Fin de tratamiento
Seguimiento de seguridad.

JUSTIFICACION Este es un ensayo clínico, un tipo de estudio de investigación, que se ha diseñado para evaluar si el fármaco en investigación AG-120 es seguro y tiene efectos beneficiosos en los pacientes con colangiocarcinoma avanzado con una alteración genética específica (mutación de IDH1). AG-120 es un fármaco en investigación nuevo que todavía no está aprobado en ningún país.

La isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) es un tipo de proteína que interviene en el metabolismo celular normal, el proceso mediante el cual se proporciona energía a las células del cuerpo. En determinados tipos de enfermedades, como el colangiocarcinoma, existe una forma anormal de la proteína IDH1 en las células cancerosas. Por este motivo, pueden producirse cambios en las células y estos cambios, a su vez, pueden dar lugar a un colangiocarcinoma.

AG-120 puede bloquear los cambios debidos a la proteína IDH1 anormal. AG-120 actúa específicamente sobre la IDH1. Solo podrán participar en este estudio aquellos pacientes que cumplan los criterios de participación y cuyas células portan el gen IDH1 anormal que da lugar a la producción de la proteína IDH1 anormal.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 186.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 01/06/2017. FECHA DICTAMEN 30/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 17/07/2017. FECHA INICIO REAL 26/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/05/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 05/02/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Agios Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 88 Sidney Street MA 02139-4169 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Agios Pharmaceuticals, Inc. - Director, Scientific Communications. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Agios Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO AG-120. CÓDIGO AG-120. DETALLE Treatment with AG-120 or placebo will continue until disease progression, development of other unacceptable toxicity, confirmed pregnancy, death, withdrawal of consent, subject is lost to follow-up, or Sponsor ends the study, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS ivosidenib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.