Estudio de fase 3 en pacientes con artritis reumatoide con actividad moderada-severa.

Fecha: 2013-02. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002322-73.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 en pacientes con artritis reumatoide con actividad moderada-severa.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo y un comparador activo, para evaluar la
eficacia y seguridad de baricitinib en pacientes con artritis
reumatoide con actividad moderada-severa y respuesta
insuficiente al tratamiento con metotrexato.

INDICACIÓN PÚBLICA Artritis reumatoide.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Artritis reumatoide moderada o severa.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1] Tengan al menos 18 años de edad.
[2] Se les haya diagnosticado con artritis reumatoide en la edad adulta, de acuerdo
con los Criterios para la Clasificación de la AR de la ACR/EULAR 2010
(Aletaha et al. 2010)
[3] Presenten AR con actividad moderada-severa, definida por la presencia de al
menos 6/68 articulaciones dolorosas con la palpación y de al menos 6/66
articulaciones tumefactas.
a. En caso de que se haya realizado una intervención quirúrgica en una
articulación, dicha articulación no puede incluirse en el recuento de
articulaciones dolorosas con la palpación y de articulaciones
tumefactas, a los efectos de inclusión o reclutamiento en el estudio.
[4] Presenten una concentración de proteína C reactiva (CRP) (o hsCRP) ? 6
mg/l, basándose en los datos más recientes (en caso de disponer de estos).
[5] Hayan tomado MTX de forma regular, al menos durante las 12 semanas
previas a la inclusión en el estudio, a una dosis que, de acuerdo con la
práctica clínica local, se considere aceptable para evaluar la respuesta clínica
de forma apropiada. Los pacientes deberán haber estado recibiendo una dosis
estable (esto es, sin ningún tipo de ajuste) de MTX (entre 7,5 y 25
mg/semana) por vía oral (o la dosis inyectable equivalente), al menos durante
las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio. Se espera que la dosis de
MTX se mantenga estable a lo largo del estudio, y que se ajuste únicamente
por razones de seguridad
a. En relación con aquellos pacientes que en el momento de inclusión
en el estudio estén recibiendo dosis de MTX < 15 mg/semana, en la
historia clínica deberá documentarse claramente que el paciente no
toleró dosis más altas de MTX, o que la dosis de MTX es la máxima
dosis aceptable, de acuerdo con la práctica clínica local.
b. A la hora de administrar ácido fólico de forma concomitante,
deberán seguirse las normas asistenciales locales.
[6] Sean capaces de leer, comprender y firmar el consentimiento informado.
Los pacientes incluidos en el estudio se considerarán idóneos para ser reclutados en el mismo (esto es, idóneos para ser aleatorizados) únicamente si continúan satisfaciendo todos los criterios de inclusión en el estudio (descritos anteriormente) en el momento de aleatorización en el estudio, y satisfacen los siguientes criterios de reclutamiento:
[47] Presenten en la visita 1 y en la visita 2 (en el momento de la aleatorización) AR con actividad moderada-severa, definida por la presencia de al menos 6/68 articulaciones dolorosas con la palpación y de al menos 6/66 articulaciones tumefactas.
[48] Presenten una concentración hsCRP ? 6 mg/l, de acuerdo con los resultados de las pruebas realizadas en la visita 1 en un laboratorio central.
La determinación de la hsCRP podrá repetirse en una ocasión en el transcurso de aproximadamente las 2 semanas posteriores al valor inicial, y el valor obtenido en la repetición de la prueba podrá aceptarse para determinar la idoneidad del paciente para ser reclutado si satisface el criterio de idoneidad.
[49] Presenten al menos 1 erosión articular en las articulaciones de la mano, la muñeca o el pie, basándose en la interpretación radiográfica de un evaluador central y presenten factores reumatoides o anticuerpos frente al péptido citrulinado cíclico (anti-CCP); o hayan presentado al menos 3 erosiones articulares en las articulaciones de la mano, la muñeca o el pie, basándose en la interpretación radiográfica de un evaluador central, independientemente de la presencia de factores reumatoides o anticuerpos frente al péptido citrulinado cíclico (las imágenes radiográficas obtenidas en el transcurso de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio podrán enviarse al evaluador central para confirmar la idoneidad del paciente). Si un paciente se somete de nuevo al proceso de selección, podrán utilizarse las imágenes radiográficas que se hayan obtenido como parte del proceso inicial de selección y en el transcurso de las 10 semanas previas a la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN [7] Estén recibiendo corticosteroides a dosis > 10 mg de prednisona/día (o equivalente)
[8] Hayan comenzado a recibir AINE en el transcurso de las 2 semanas previas a la inclusión del estudio o en el transcurso de las 6 semanas previas a la fecha prevista de aleatorización
[9] Estén actualmente recibiendo un tratamiento concomitante con MTX, hidroxicloroquina y sulfasalazina, o una combinación de 3 FARMEc cualquiera.
[10] Estén actualmente recibiendo o hayan recibido FARMEc distintos a MTX, hidroxicloroquina (hasta 400 mg/día) o sulfasalazina (hasta 3000 mg/día), en el transcurso de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio.
[11] Hayan recibido leflunomida en las 12 semanas previas a la inclusión del estudio
[12] Hayan comenzado un nuevo tratamiento fisioterápico para la AR
[13] Hayan recibido anteriormente algún FARME biológico
[14] Hayan recibido un tratamiento con interferón en el transcurso de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio
[15] Hayan recibido corticosteroides, administrados por vía parenteral
[16] Se les haya administrado corticosteroides o ácido hialurónico por vía intraarticular en ? 3 articulaciones
[17] Presenten cualquier enfermedad o contraindicación para la administración de adalimumab
[18] Presenten fibromialgia activa
[19] Se les haya diagnosticado cualquier enfermedad inflamatoria sistémica (distinta a la AR)
[20]Síndrome de Felty.
[21]Se hayan sometido a una intervención de cirugía mayor
[22]Hayan experimentado en el transcurso de las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio infarto de miocardio, cardiopatía isquémica inestable, ictus o insuficiencia cardiaca
[23]Tengan antecedentes o presenten trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos, neurológicos o neuropsiquiátricos.
[24]Presenten una discapacidad significativa o total
[25]Presenten una TFGe < 40 ml/min/1,73 m2
[26]Presenten antecedentes de enfermedad hepática crónica
[27]Tengan antecedentes de enfermedad linfoproliferativa
[28]Hayan recibido una vacuna viva en el transcurso de las 12 semanas previas a la fecha prevista de aleatorización.
[29]Presenten o hayan presentado una infección grave desde un punto de vista clínico.
[30]Hayan experimentado una infección sintomática por herpes zóster, en el transcurso de las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio.
[31]Antecedentes de herpes zóster diseminado/con complicaciones
[32]Estén inmunodeprimidos.
[33]Presenten antecedentes de virus (activos) de la hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
[34]Algún miembro de su familia con el que tenga contacto presente infección activa por tuberculosis (TB).
[35]Indicios de infección activa por TB.
[36]Estén embarazadas o en período de lactancia.
[37]Mujeres en edad fértil que no consientan en usar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces.
[38]Varones que no consientan en usar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces
[39]Hayan donado > 500 ml de sangre
[40]Antecedentes de alcoholismo crónico, drogadicción
[41]Hayan sido aleatorizados previamente en este estudio o en cualquier otro estudio en el que se investigue baricitinib.
[42]No puedan y/o no estén disponibles durante la duración del estudio y/o no estén dispuestos a seguir a los procedimientos y requerimientos del estudio.
[43]Hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor oral de la cinasa Janus.
[44]Sean personal del centro de investigación
[45]Sean empleados de Lilly o Incyte o representante.
[46]Estén participando en la actualidad o hayan abandonado en el transcurso de los 30 días previos a la inclusión en el estudio un ensayo.
[50]Presenten durante la selección valores analíticos fuera del rango de referencia del centro de investigación o para esta población de pacientes de [TSH]
[51]Presenten cualquiera de los siguientes valores anormales en las pruebas analíticas que se realicen durante la selección:
? Concent de AST o ALT >1,5 veces el LSN.
? Concent de bilirrubina total ? 1,5 veces el LSN.
? Concent de hemoglobina < 10,0 g/dl (100,0 g/l).
? Concent total de leucocitos < 2500 células/?l.
? Neutropenia ( < 1200 células/?l).
? Linfocitopenia (linfocitario < 750 células/?l).
? Trombocitopenia (plaquetas <100.000/?l).
? TFGe < 40 ml/min/1,73 m2.
[52]Presenten alteraciones en el electrocardiograma (ECG)
[53]Presenten herpes simplex sintomático
[54]Presenten indicios documentados de TB activa.
[55]Presenten indicios documentados de TB latente
[56]Presenten un resultado positivo en una prueba del VHB
[57]Presenten VHC (presencia de anticuerpos frente a la hepatitis C, con presencia confirmada de VHC).
[58]Presenten indicios de infección por VIH y/o anticuerpos frente al VIH.
[59]En caso de ser mujer, pacientes que tengan ? 40 y < 60 años de edad y no hayan tenido menstruaciones al menos durante 12 meses, presenten una concentración de (FSH) < 40 mUI/ml.

VARIABLES PRINCIPALES Proporcion de pacientes que consigan respuesta a ACR20 comparado con placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS El cambio observado entre la visita basal y la semana 24, comparado con placebo, en
relación con el daño articular estructural determinado mediante la Puntuación Total de
Sharp modificada (puntuación mTSS [método de van der Heijde]).
· El cambio observado entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en
relación con la puntuación del Índice de Discapacidad ? Cuestionario de Evaluación de la
Salud (HAD-DI).
· El cambio observado entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en
relación con la puntuación DAS28- proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP).
· La proporción de pacientes que alcancen una respuesta ACR20 en la semana 12, en
comparación con adalimumab.
· El cambio entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en relación con la
duración de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los
diarios electrónicos.
· El cambio entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en relación con la
intensidad de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los
diarios electrónicos.
· El cambio entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en relación con el
?cansancio más intenso?, de acuerdo con la información recogida en los diarios
electrónicos.
· El cambio entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en relación con el
?dolor más intenso?, de acuerdo con la información recogida en los diarios electrónicos.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es determinar si baricitinib es superior a placebo como tratamiento de pacientes con AR con actividad moderada-severa, a pesar de haber recibido tratamiento con MTX (esto es, pacientes que han presentado una respuesta inadecuada al tratamiento con metotrexato), de acuerdo con la proporción de pacientes que alcancen una ACR20 en la semana 12.

OBJETIVO SECUNDARIO El cambio observado entre la visita basal y la semana 12 o 24, comparado con placebo,
- En relación con el daño articular estructural determinado mediante la Puntuación Total de Sharp modificada
- En relación con la puntuación del Índice HAD-DI.
- En relación con la puntuación DAS28- proteína C reactiva de alta sensibilidad.
· % de pacientes que alcancen una respuesta ACR20 en la sem 12, en comparación con adalimumab.
- El cambio entre la visita basal y la sem 12, comparado con placebo:
- En relación con la duración de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los
diarios electrónicos.
-En relación con la intensidad de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los diarios electrónicos.
- En relación con el ?cansancio más intenso?, de acuerdo con la información recogida en los diarios
electrónicos.
- En relación con el ?dolor más intenso?, de acuerdo con la información recogida en los diarios electrónicos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cambio desde el inicio a las 12 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Puntuación Total de Sharp modificada: El cambio observado entre la visita basal y la semana 24
-puntuación del Índice de Discapacidad ? Cuestionario de Evaluación de la
Salud (HAD-DI): cambio observado entre la visita basal y la semana 12
- Puntuación DAS28- proteína C reactiva de alta sensibilidad: cambio observado entre la visita basal y la semana 12
- La proporción de pacientes que alcancen una respuesta ACR20 en la semana 12.
- Duración de la rigidez articular matutina:cambio entre la visita basal y la semana 12-
- En relación con la intensidad de la rigidez articular matutina: cambio entre la visita basal y la semana 12
- en relación con el ?cansancio más intenso": cambio entre la visita basal y la semana 12.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1280.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 18/02/2013. FECHA DICTAMEN 28/11/2014. FECHA INICIO PREVISTA 25/02/2013. FECHA INICIO REAL 20/03/2013. FECHA FIN ESPAÑA 31/08/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid. PERSONA DE CONTACTO Lilly S.A. - Clinical Trial Information. TELÉFONO 34 91 6635354. FAX 34 91 6633481. FINANCIADOR Lilly S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 4: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 5: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumaologia.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 7: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO BILBAO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 8: HOSPITAL DE LA MARINA BAIXA DE LA VILA JOIOSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA MARINA BAIXA DE LA VILA JOIOSA. LOCALIDAD CENTRO VILLAJOYOSA/VILA JOIOSA (LA). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 9: HOSPITAL INFANTA LUISA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA LUISA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: N/A

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO baricitinib. CÓDIGO LY3009104. DETALLE 53 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ADALIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Humira. DETALLE 53 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS ADALIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.