Estudio clínico de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de la radioterapia corporal estereotáctica (RTCE) con o sin pembrolizumab (MK-3475) en participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio I o IIA médicamente inoperable (KEYNOTE-867).

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004320-11.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de RTCE ± pembrolizumab en participantes con CPNM en estadio I o IIA médicamente inoperable.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de la radioterapia corporal estereotáctica (RTCE) con o sin pembrolizumab (MK-3475) en participantes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio I o IIA médicamente inoperable (KEYNOTE-867).

INDICACIÓN PÚBLICA Estadios tempranos de cáncer de pulmón no microcítico en pacientes medicamente inoperables debido a otras condiciones medicas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer de pulmón no microcítico en estadio I o IIA.

CRITERIOS INCLUSIÓN En este estudio podrán participar pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
1-Presencia de un CPNM diagnosticado mediante histología o citología y confirmado como CPNM en estadio I o IIA (criterios AJCC, 8ª edición) mediante TC de tórax y PET. Podrán participar pacientes prospectivos con ganglios linfáticos mediastínicos > 1 cm de eje menor medidos en la TC de tórax o con ganglios linfáticos con avidez en la PET si se biopsian los ganglios en cuestión y son histológicamente benignos
2-Imposibilidad de someterse a cirugía torácica debido a enfermedades existentes, según lo determinado por el médico responsable del tratamiento del participante en consulta con el comité multidisciplinario de tumores del centro. La recomendación del comité de tumores y los motivos para declarar que el paciente es médicamente inoperable deberán incluirse en los documentos del estudio del participante para que pueda participar en el estudio KEYNOTE-867. No podrán participar pacientes que puedan soportar la cirugía torácica, pero que decidan recibir un tratamiento no quirúrgico. Ante la ausencia de un comité de tumores, el investigador tomará esta decisión en consulta con un cirujano torácico y un radioterapeuta en caso de que el investigador no sea radioterapeuta.
3.Estado funcional de 0, 1 o 2 en la escala del ECOG.
4.Capacidad de recibir RTCE.
5.Presencia de una función orgánica adecuada.Se obtendrán muestras en los siete días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
6.Participante de cualquier sexo con una edad mínima de 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado
Varones participantes
El uso de anticonceptivos por los varones deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para los participantes en estudios clínicos.
Mujeres participantes
El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para los participantes en estudios clínicos.
7.Podrán participar mujeres que no estén embarazadas (véase el apéndice 10.5) ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes: a) no ser una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el apéndice 10.5. O b) Ser una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos recogidas en el apéndice 10.5 durante el intervalo de tratamiento y un mínimo de 120 días después (correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio [pembrolizumab]).
8.El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento/asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, se podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá de participar en el estudio a todo candidato que cumpla alguno de los criterios siguientes:
1.Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización o asignación del tratamiento (véase el apéndice 10,5). Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
2.Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
3.Recepción previa de radioterapia torácica, incluida radioterapia sobre el esófago, el mediastino o la mama. Podrán participar pacientes que hayan recibido radioterapia sobre la mama contralateral un mínimo de cinco años antes de la aleatorización.
4.Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela/zóster, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
5.Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio.
6.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
7.Presencia de otra neoplasia maligna conocida que esté en progresión o que haya necesitado tratamiento activo en los últimos tres años.
8.Presencia de hipersensibilidad conocida (grado ¿ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
9.Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
10.Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
11.Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. Sin embargo, para poder participar en el estudio se permitirá el tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria), aunque sea por vía sistémica.
12.Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
13.Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No será necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
14.Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis). No será necesario realizar pruebas de tuberculosis a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
15.Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante.
16.Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la capacidad del participante para colaborar en el cumplimiento de los requisitos del estudio.
17.Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
18.Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos.

VARIABLES PRINCIPALES 1-la supervivencia sin episodios (SSE).
2- supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1- Tiempo hasta la muerte o la aparición de metástasis a distancia
2-Porcentaje de participantes que experimentan un acontecimiento adversos (AA).
3-Porcentaje de participantes que se retiran del tratamiento del estudio debido a un EA.).
4-Cambio desde el momento basal en las puntuaciones t6otales y de las subescalas del Cuestionario de calidad de vida-Core 30 (QLQ-C30) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).
5-Cambio desde el momento basal de la puntuación de la escala del módulo de carcinoma hepatocelular del QLQ de la EORTC (EORTC QLQ-HCC18).
6-Tiempo hasta el deterioro (THD) de la puntuación global y de la subescala del EORTC-QLQ-C30.
7-Tiempo hasta el deterioro (THD) de la puntuación global y de la subescala del EORTC-QLQ-C30.
8-Cambio desde el momento basal de la puntuación de utilidades de la salud del cuestionario de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L) de calidad de vida europeo (EuroQol).

OBJETIVO PRINCIPAL 1- Comparar la supervivencia sin episodios (SSE).
2- Comparar la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO 1- Comparar el tiempo hasta la muerte o la aparición de metástasis a distancia.
2- : Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RTCE + pembrolizumab ( MK-3475)
3- Comparar la variación con respecto a las puntuaciones basales en las escalas de estado de salud general/calidad de vida, tos, dolor torácico, disnea y función física.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1- aproximadamente hasta 6 años
2- aproximadamente hasta 6 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1.aproximadamente hasta 6 años
2.aproximadamente hasta 6 años
3.aproximadamente hasta 6 años
4.Momento basal y hasta 52 semanas aproximadamente.
5.Momento basal y hasta 52 semanas aproximadamente.
6.Momento basal y hasta 52 semanas aproximadamente.
7.Momento basal y hasta 52 semanas aproximadamente.
8.Momento basal y hasta 52 semanas aproximadamente.

JUSTIFICACION Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal (AcM), de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4), humanizado y potente con una especificidad elevada de unión al receptor PD-1 (receptor de muerte celular programada-1), con lo que inhibe su interacción con PD-L1 (ligando tipo 1 del receptor de muerte celular programada) y PD-L2 (ligando tipo 2 del receptor de muerte celular programada). Según datos preclínicos in vitro, pembrolizumab posee una afinidad elevada y una actividad potente de bloqueo del receptor PD-1. Pembrolizumab muestra un perfil aceptable de seguridad preclínica y se encuentra en fase de desarrollo clínico como inmunoterapia intravenosa (IV) para tratar neoplasias malignas avanzadas. Keytruda® (pembrolizumab) está indicado en el tratamiento de diversas indicaciones.
La RTCE se ha convertido en el tratamiento de elección para los pacientes con CPNM médicamente inoperable [National Comprehensive Cancer Network 2018] [Guckenberger, M., et al 2017] [Postmus, P. E., et al 2017]. Los esquemas de hipofraccionamiento suponen una menor carga para el paciente y deparan una tasa de control local similar a la obtenida con la radioterapia convencional [Chang, J. Y., et al 2014] [Sun, B., et al 2017]. La dosis prescrita y los intervalos de fraccionamiento se determinan en función de si la localización del tumor pulmonar es central, periférica o adyacente a la pared torácica [Guckenberger, M., et al 2017]. Se acepta una dosis biológicamente eficaz (DBE) ¿ 100 Gy, según sea necesario, para obtener eficacia [Guckenberger, M., et al 2017] [Postmus, P. E., et al 2017] [Senthi, S., et al 2013]. Esta DBE puede alcanzarse con la dosificación descrita en este protocolo.
Aunque la dosis y el esquema varían dentro de las categorías anteriores, el estudio KEYNOTE-867 se ha diseñado con esquemas validados que se ajustan a las directrices publicadas [National Comprehensive Cancer Network 2018] [Guckenberger, M., et al 2017].

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 530.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 06/05/2019. FECHA DICTAMEN 24/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 17/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA®. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. DETALLE approximately 1 year (until the participant has received 17 administrations of pembrolizumab or placebo). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE approximately 1 year (until the participant has received 17 administrations of pembrolizumab or placebo). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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