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Estudio clínico de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y con control activo para evaluar la seguridad y la eficacia de lenvatinib (E7080/MK-7902) con pembrolizumab (MK-3475) en combinación con quimioembolización transarterial (QETA) en comparación con QETA en participantes con carcinoma hepatocelular no metastásico incurable (LEAP-012).

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002345-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab y lenvatinib en combinación con QETA en el carcinoma hepatocelular no metastásico incurable.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y con control activo para evaluar la seguridad y la eficacia de lenvatinib (E7080/MK-7902) con pembrolizumab (MK-3475) en combinación con quimioembolización transarterial (QETA) en comparación con QETA en participantes con carcinoma hepatocelular no metastásico incurable (LEAP-012).

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma hepatocelular no metastásico incurable.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma hepatocelular no metastásico incurable.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Diagnóstico de CHC confirmado mediante radiología, histología o citología.
-Diagnóstico radiológico de CHC según las directrices de la AASLD (apéndice 13).
2.Presencia de un CHC localizado en el hígado sin trombosis de la vena porta y no susceptible de tratamiento curativo, como resección, ablación o trasplante de hígado. No se permite el CHC extrahepático, confirmado mediante una RCIE.
3.Presencia de al menos una lesión medible de CHC conforme a los criterios RECIST 1.1, confirmada mediante una RCIE.
4.Todas las lesiones tratables con QETA en 1 o 2 sesiones.
5.Susceptibilidad, sin contraindicaciones, de recibir el procedimiento de QETA y el quimioterápico especificado de antemano en el centro del estudio.
6.Puntuación hepática de clase A de Child-Pugh en los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
7.Esperanza de vida prevista superior a 3 meses.
8.EF del ECOG de 0 o 1 en los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
9.Participante de cualquier sexo con una edad mínima de 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
10.Podrán participar varones que se comprometan a todo lo siguiente durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 180 días después de la QETA o 30 días después de la última dosis de lenvatinib/placebo oral, lo que ocurra más tarde:
-Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantener la abstinencia.
O
-Comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos a menos que se confirme la presencia de azoospermia tal como se detalla a continuación:
- Comprometerse a utilizar preservativo masculino más uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional cuando mantengan relaciones sexuales con penetración vaginal con mujeres en edad fértil que no estén embarazadas.
11.Una mujer podrá participar si no está embarazada ni en período de lactancia y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
-No es una MEF.
O
-Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos < 1% anual), con baja dependencia de la usuaria, o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), según se describe en el apéndice 5, durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 180 días después de la QETA, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab/placebo IV o 30 días después de la última dosis de lenvatinib/placebo oral, lo que ocurra más tarde.
-Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad realizada en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
-Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
12.El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio.
13.Podrán participar en el estudio pacientes con infección por el VHC antigua o activa. Los participantes tratados deberán haber completado su tratamiento al menos un mes antes de iniciar la intervención del estudio.
14.Podrán participar pacientes con infección controlada por el VHB siempre que cumplan los criterios siguientes:
-Tratamiento antiviral contra el VHB administrado durante al menos 4 semanas y carga viral del VHB inferior a 500 UI/ml antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes en tratamiento activo contra el VHB que presenten una carga viral inferior a 500 UI/ml deberán mantener el mismo tratamiento durante toda la intervención del estudio.
-Los participantes que den positivo para anti-HBc, negativo para HBsAg y negativo o positivo para anti-HBs y que tengan una carga viral indetectable de VHB no precisarán profilaxis antiviral contra el VHB.
-Los participantes que no estén recibiendo tratamiento contra el VHB y tengan una carga viral indetectable de VHB, pero den positivo para HBsAg, podrán comenzar la profilaxis antiviral en cualquier momento antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
15.Presión arterial (PA) debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ¿ 150/90 mm Hg en la fase de selección y sin modificaciones de la medicación antihipertensiva en la semana previa al día 1 del ciclo 1.
16.Presencia de una función orgánica adecuada, según se define en la tabla siguiente (Tabla 2). Se obtendrán muestras en los siete días previos al comienzo de la intervención del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de lesiones de CHC ¿ 10 cm en cualquier dimensión, más de 10 lesiones en la evaluación radiológica o lesiones de CHC que ocupen ¿ 50% del volumen hepático, confirmadas mediante una RCIE.
2.Hemorragia por varices esofágicas o gástricas en los 6 últimos meses.
3. Presencia de trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de inhibidores del factor X o anticoagulantes que requieran vigilancia terapéutica del INR, por ejemplo, warfarina o fármacos similares. Se permite el tratamiento con antiagregantes plaquetarios y heparina de bajo peso molecular.
4. Ascitis clínicamente evidente en la exploración física que no se controla con medicación. Solo se permite la ascitis detectable en estudios de imagen.
5. Presencia de cualquier trombosis tumoral macrovascular en las venas del sistema porta, confirmada mediante una RCIE. Se permite la trombosis tumoral microvascular detectada en una biopsia, pero no en un estudio radiológico.
6. Diagnóstico clínico de encefalopatía hepática en los 6 últimos meses sin respuesta al tratamiento. No podrán participar pacientes tratados con rifaximina o lactulosa durante la fase de selección para controlar la encefalopatía hepática.
7. Recepción de quimioterapia sistémica, incluido tratamiento anti-VEGF, o cualquier antineoplásico sistémico experimental para el CHC.
8. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).

VARIABLES PRINCIPALES 1. Supervivencia sin Progression (SSP) de acuerdo a los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1)
2. Supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. SSP conforme los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos modificado (mRECIST).
2. Ratio de Respuesta Objetiva (TRO) conforme a los criterios mRECIST.
3. Tasa de Control de Enfermedad (TCE) conforme los criterios mRECIST.
4. Duración de Respuesta (DR) conforme a los criterios mRECIST.
5. Tiempo hasta la Progresión (THP) conforme a los criterios mRECIST.
6. Porcentaje de participantes que experimentan al menos un evento adverso (EA).
7. Porcentaje de partipacipantes que experimentan al menos un evento adverso serio.
8. Porcentaje de participantes que experimentan al menos un Evento de Interés Clínico (EIC) hepático.
9. Porcentaje de participantes que discontinúan del estudio.
10. TRO conforme a criterios RECIST 1.1.
11. TCE conforme a criterios RECIST 1.1.
12. DR conforme a criterios RECIST 1.1.
13. THP conforme a criterios RECIST 1.1.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Comparar el tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA con placebo más QETA en cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1, determinada mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
2.Comparar el tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA con placebo más QETA en cuanto a la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Evaluar el tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA en comparación con placebo más QETA en cuanto a la SSP, tasa de respuestas objetivas (TRO), tasa de control de la enfermedad (TCE), duración de la respuesta (DR) y tiempo hasta la progresión (THP) conforme a los criterios mRECIST, determinados mediante una RCIE.
2.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA en comparación con placebo más QETA.
3.Evaluar el tratamiento con pembrolizumab más lenvatinib en combinación con QETA en comparación con placebo más QETA con respecto a los criterios de valoración de la eficacia conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados mediante una RCIE.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Hasta ~ 36 meses
2. Hasta ~ 59 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Hasta ~ 36 meses
2. Hasta ~ 36 meses
3. Hasta ~ 36 meses
4. Hasta ~ 59 meses
5. Hasta ~ 36 meses
6. Hasta ~ 59 meses
7. Hasta ~ 59 meses
8. Hasta ~ 59 meses
9. Hasta ~ 36 meses
10. Hasta ~ 36 meses
11. Hasta ~ 36 meses
12. Hasta ~ 59 meses
13. Hasta ~ 36 meses.

JUSTIFICACION La finalidad del estudio es:
• Evaluar la seguridad de los fármacos del estudio cuando se administran con QETA, en comparación con QETA y un placebo (un producto de aspecto idéntico sin principios activos).
• Comprobar si la administración de los fármacos del estudio con QETA controla mejor el cáncer de hígado y ayuda a que los participantes vivan más tiempo, en comparación con QETA y un placebo.
• Comprobar cómo toleran los participantes los fármacos del estudio cuando se administran en combinación con QETA, en comparación con QETA y un placebo.
• Comprobar si la combinación de pembro y lenvatinib con QETA ayuda a que los participantes tengan una mejor calidad de vida, en comparación con QETA y un placebo.
• Comprobar si existen biomarcadores genéticos o de otro tipo que influyan en el mecanismo de acción de los fármacos del estudio.
El pembro (MK-3475), también conocido como KEYTRUDA®, y el lenvatinib (MK-7902/E7080), también conocido como Lenvima®, han sido aprobados por algunas autoridades sanitarias para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Es posible que no estén aprobados en su país para tratar el tipo exacto de cáncer que usted padece.
La administración de pembro y lenvatinib juntos se considera experimental.
Hay dos grupos de tratamiento:

• El grupo 1 recibirá pembro y lenvatinib con QETA.
• El grupo 2 recibirá placebo con QETA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 950.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 04/03/2020. FECHA DICTAMEN 13/02/2020. FECHA INICIO PREVISTA 27/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/03/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Eisai Limited , Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO UGCA Aparato Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 04/03/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Gastroenterologia y Hepatologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 04/03/2020.

CENTRO 3: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 04/03/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 04/03/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología Medica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 04/03/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 04/03/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LENVATINIB MESILATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lenvatinib. CÓDIGO E7080/MK-7902. DETALLE 2 years. In the presence of clinical benefit, participants who complete 2 years of treatment may continue, with Sponsor approval, to receive lenvatinib alone until progression or intolerable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS LENVATINIB MESILATE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 17 cycles (Q6W up to 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE 17 cycles (Q6W up to 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC18 - PEMBROLIZUMAB.

Fuente de datos: REEC.

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