Ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) más enzalutamida más ADT en comparación con un placebo más enzalutamida más ADT en participantes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) (KEYNOTE-991).

Fecha: 2020-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003633-41.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio de fase 3 de pembrolizumab/placebo más enzalutamida más ADT en CPHSm.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) más enzalutamida más ADT en comparación con un placebo más enzalutamida más
ADT en participantes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm)
(KEYNOTE-991).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener un adenocarcinoma de próstata confirmado por métodos histológicos o citológicos (siempre que sea aceptable conforme a la normativa de las autoridades sanitarias locales), sin histología microcítica. El diagnóstico debe estar consignado en un informe anatomopatológico y ser confirmado por el investigador.
2. Presencia de enfermedad metastásica, evaluada por el investigador y verificada mediante una RCIE (antes de la aleatorización), por ¿ 2 lesiones óseas en la gammagrafía ósea o enfermedad visceral (por ejemplo, pulmón o hígado) mediante TC/RM. No podrán participar pacientes con la enfermedad metastásica limitada a los ganglios linfáticos.
3. Una vez aleatorizados, los participantes deben estar dispuestos a mantener el tratamiento ADT continuo con un agonista o antagonista de la LHRH durante el tratamiento del estudio o tener antecedentes de orquiectomía bilateral.
4. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 determinado en los 10 días previos a la
aleatorización.
5. Los participantes que se encuentren en tratamiento antirresortivo óseo (con bisfosfonatos o denosumab, entre otros) deberán haber recibido dosis estables durante al menos cuatro semanas antes de la aleatorización.
6. Presentar una función orgánica adecuada; todos los análisis de selección deberán realizarse en el laboratorio central en los 10 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
7. Varón con una edad mínima de 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
8. Podrán participar en el estudio varones que se comprometan a todo lo siguiente durante el período de intervención y hasta al menos 120 días después de recibir la última dosis de la intervención del estudio:
- Abstenerse de donar semen.
MÁS:
- Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y constante) y compromiso de mantener la abstinencia.
O
- Utilizar métodos anticonceptivos a menos que se confirme la existencia de
azoospermia (por vasectomía o secundaria a una causa médica [apéndice 5]) tal como se detalla a continuación:
- Comprometerse a utilizar preservativo masculino más uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional cuando mantengan relaciones sexuales con penetración vaginal con mujeres en edad fértil que no estén embarazadas.
9. Los varones participantes deberán comprometerse a utilizar preservativo masculino en cualquier actividad que permita el paso de eyaculado a otra persona de cualquier sexo.
10. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su
consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio.
11. El participante debe proporcionar tejido tumoral procedente de una biopsia reciente con aguja gruesa o por escisión (obtenida en los 12 meses previos a la selección) de partes blandas no irradiadas previamente (se permiten muestras de tumores que hayan progresado en un foco de irradiación previo; podrán considerarse otras excepciones previa consulta con el promotor). En los participantes con afectación exclusivamente ósea o con predominio óseo podrá obtenerse una muestra de biopsia ósea (no se permite la descalcificación). Sin embargo, cuando no sea factible obtener una biopsia reciente, los participantes podrán proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo previa consulta con el promotor (SCF). Se prefieren los bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo. Antes de la aleatorización, el laboratorio central evaluará la idoneidad de estas muestras para el análisis del biomarcador PD-L1.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Presencia de otra neoplasia maligna conocida en progresión/ha precisado tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluirá a los participantes con carcinoma basocelular o espinocelular de piel o carcinoma in situ que se hayan sometido a un tratamiento potencialmente curativo.¿
2.Presencia de enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico en los 2 últimos años. El tratamiento de reposición no se considera sistémico.¿
3.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio.¿
4.Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante.¿
5.Práctica de una intervención de cirugía mayor, incluida una intervención prostática local (excepto biopsia de próstata), en los 28 días previos a la aleatorización sin recuperación adecuada de la toxicidad y/o complicaciones.¿¿
6.Presencia de un trastorno digestivo que afecte a la absorción.¿
7.Incapacidad de tragar comprimidos/cápsulas.¿
8.Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.¿
9.Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.¿
10.Presencia de infección activa conocida por el VIH, el virus de la hepatitis B o el VHC.
11.Presencia o sospecha de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa.¿¿
12.Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.¿
13.Antecedentes de convulsiones o cualquier trastorno que pueda predisponer a sufrirlas.¿
14.Antecedentes de pérdida del conocimiento en los 12 meses previos a la visita de selección.¿
15.Infarto de miocardio o angina de pecho no controlada en los 6 meses previos a la aleatorización.¿
16.Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA o antecedentes.
17.Antecedentes de arritmias ventriculares de importancia clínica.
18.Antecedentes de bloqueo cardíaco de 2º grado de tipo Mobitz II o de 3er grado sin implantación de un marcapasos permanente.¿
19.Presencia de hipotensión (presión arterial sistólica <¿86¿mm Hg) en la selección.¿
20.Presencia de bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto) en el ECG de selección.¿
21.Presencia de hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 170 mm Hg / diastólica > 105 mm Hg) en la selección.¿
22.Hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.¿
23.Presencia de una reacción de hipersensibilidad a enzalutamida o a cualquiera de sus componentes en cápsulas.
24.Ha recibido cualquier farmacoterapia, radioterapia o cirugía previa para el cáncer de próstata metastásico, con algunas excepciones.¿
25.Tratamiento previo con ADT como neoadyuvante/adyuvante para el cáncer de próstata no metastásico durante > 39 meses o en los 9 meses previos a la aleatorización o con signos de progresión de la enfermedad durante el tratamiento ADT.¿¿
26.Tratamiento previo con un fármaco hormonal de última generación.
27.Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor.¿
28.Utilización de productos de herbolario que podrían tener actividad hormonal contra el cáncer de próstata y/o que se sabe que disminuyen las concentraciones de PSA en las cuatro semanas previas a la aleatorización.¿
29.Haber recibido tratamiento con inhibidores de la 5-¿ reductasa, estrógenos, acetato de ciproterona y/o andrógenos en las cuatro semanas previas a la aleatorización.¿
30.Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la aleatorización.
31.Participación activa/pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la aleatorización.¿
32.Presencia de una gammagrafía ósea con patrón ¿superscan¿, de modo que no puede evaluarse la presencia de nuevas metástasis en el futuro.¿¿
33.Recepción de un alotrasplante de órgano sólido/tejidos.¿.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Supervivencia sin progresión radiológica (SSPr) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG, evaluado mediante una RCIE
2. Supervivencia Global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tiempo transcurrido entre la aleatorización y el inicio del primer tratamiento antineoplásico posterior o la muerte (TPTP)
2. Tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer episodio óseo sintomático (TEOS)
3. Tiempo transcurrido hasta la progresión del PSA
4. Tiempo transcurrido hasta la progresión radiológica en las partes blandas conforme a las normas sobre partes blandas de los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG, según lo evaluado mediante una RCIE
5. Tiempo transcurrido hasta la progresión del dolor (TPD) según el apartado 3 del BPI-SF ¿peor dolor en 24 horas¿ y el uso de opioides
6. Tiempo transcurrido entre la aleatorización y la progresión de la enfermedad según lo determinado por la evaluación del investigador tras la siguiente línea de tratamiento o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes (SSP2)
7. Tasa de respuesta por PSA
8. Tasa de PSA indetectable
9. Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG, según lo evaluado mediante una RCIE
10. Duración de la Respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG, según lo evaluado mediante una RCIE
11. Número de participantes que experimentan un acontecimiento adverso (AA)
12. Número de participantes que suspenda el tratamiento debido a un acontecimiento adverso (AA).

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Comparar pembrolizumab más enzalutamida más ADT con placebo más
enzalutamida más ADT en lo que respecta a la supervivencia sin progresión
radiológica (SSPr) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG
según lo evaluado mediante una RCIE, en la que la afectación de partes blandas se evaluará conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados para hacer un seguimiento de un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, mientras que la afectación ósea se evaluará conforme a los criterios PCWG.
2. Comparar pembrolizumab más enzalutamida más ADT con placebo más
enzalutamida más ADT en cuanto a la SG.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Comparar pembrolizumab+enzalutamida+ADT con placebo+enzalutamida+ADT en lo que respecta al TPTP
2.Comparar pembrolizumab+enzalutamida+ADT con placebo+enzalutamida+ADT en lo que respecta al TEOS
3.Evaluar pembrolizumab+enzalutamida+ADT en comparación con placebo+enzalutamida+ADT con respecto a: Tiempo transcurrido hasta la progresión del PSA;¿Tiempo transcurrido hasta la progresión radiológica en las partes blandas conforme a las normas sobre partes blandas de los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG según lo evaluado mediante una RCIE; TPD; SSP2 determinada por la evaluación del investigador
4.Evaluar pembrolizumab+ enzalutamida+ADT en comparación con placebo+enzalutamida+ADT con respecto a: Tasa de respuesta por PSA;¿Tasa de PSA indetectable;¿TRO y DR conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG, según lo evaluado mediante una RCIE
5.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab+enzalutamida+ADT en comparación con placebo+enzalutamida+ADT.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Hasta aproximadamente 77 meses.
2. Hasta aproximadamente 77 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Hasta aproximadamente 77 meses.
2. Hasta aproximadamente 77 meses.
3. Hasta aproximadamente 77 meses.
4. Hasta aproximadamente 77 meses.
5. Hasta aproximadamente 77 meses.
6. Hasta aproximadamente 77 meses.
7. Hasta aproximadamente 77 meses.
8. Hasta aproximadamente 77 meses.
9. Hasta aproximadamente 77 meses.
10. Hasta aproximadamente 77 meses.
11. Hasta aproximadamente 77 meses.
12. Hasta aproximadamente 77 meses.

JUSTIFICACION El cáncer de próstata es la segunda neoplasia maligna más frecuente diagnosticada en los varones de todo el mundo, con una incidencia anual estimada por encima del millón de casos y más de 300.000 muertes anuales previstas. En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 9 varones recibirá un diagnóstico de cáncer de próstata a lo largo de su vida.
La finalidad de este estudio es:
•Evaluar la seguridad de los fármacos del estudio, pembrolizumab y enzalutamida, cuando se administran junto con un tratamiento de privación androgénica hormonal (ADT en sus siglas en inglés).
•Comprobar la eficacia conjunta de los fármacos del estudio, pembrolizumab, enzalutamida y ADT, en comparación con un placebo, enzalutamida y ADT.
•Comprobar si el pembrolizumab administrado con enzalutamida y ADT es más eficaz para frenar el crecimiento del cáncer y le ayuda a vivir más tiempo que un placebo administrado con enzalutamida y ADT.
•Comprobar si el pembrolizumab en combinación con enzalutamida y ADT mejora la calidad de vida de los pacientes.
El pembrolizumab ha sido aprobado por algunas autoridades sanitarias para el tratamiento de diversos tipos de cáncer; sin embargo, no está aprobado para tratar este tipo de cáncer.
La enzalutamida ha sido aprobada para el tratamiento de diversos tipos de cáncer de próstata.
La combinación de pembrolizumab y enzalutamida se considera experimental.
Se asignará aleatoriamente a unos 1232 participantes en una proporción 1:1 a uno de dos grupos de tratamiento después de un período de selección de 42 días como máximo. No se han previsto cruces entre los grupos de tratamiento.
Grupo 1: pembrolizumab más enzalutamida más ADT
Grupo 2: placebo más enzalutamida más ADT
Los participantes deben mantener un tratamiento ADT continuo con un agonista o antagonista de la LHRH durante el tratamiento del estudio o tener antecedentes de orquiectomía bilateral.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1232.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 28/02/2020. FECHA DICTAMEN 14/02/2020. FECHA INICIO PREVISTA 14/02/2020. FECHA INICIO REAL 05/03/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100, 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE up to 35 cycles or until meeting criteria for discontinuation of study intervention (if subjects are eligible they can get additional 17 cycles in the second course retreatment phase). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC18 - PEMBROLIZUMAB.

MEDICAMENTO 2: ENZALUTAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xtandi (enzalutamide) capsule. DETALLE Treatment with enzalutamide will proceed continuously from Day 1 of Cycle 1 in both arms, unless criteria for discontinuation of study intervention are met
(eg, disease progression). PRINCIPIOS ACTIVOS ENZALUTAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC L02BB04 - ENZALUTAMIDA.

MEDICAMENTO 3: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE up to 35 cycles or until meeting criteria for discontinuation of study intervention (if subjects are eligible they can get additional 17 cycles in the second course retreatment phase). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.